馬怡青 蔡美玲 陳明 成明俊

摘要：藥物-藥物相互作用（Drug-drug interactions， DDIs）指病人在一定時間內(nèi)服用兩種及以上藥物后藥物產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，可表現(xiàn)為藥性增強或減弱。本文提出一種基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測方法，在已有藥物間相互作用基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物化學結(jié)構(gòu)特征等屬性，分進行藥物間相互作用預(yù)測實驗。

關(guān)鍵詞：藥物相互預(yù)測;圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò);符號網(wǎng)絡(luò);深度學習

中圖分類號：TP391? ? ? 文獻標識碼：A

文章編號：1009-3044（2022）18-0061-03

開放科學（資源服務(wù)）標識碼（OSID）：

1 引言

藥物-藥物相互作用（Drug-drug interactions， DDIs）指的是兩種及以上藥物混合使用時藥物產(chǎn)生的副作用效果[1]，具體可表現(xiàn)為藥效增強或藥效減弱作用。這種現(xiàn)象在現(xiàn)實用藥中表現(xiàn)為藥性、毒性等增強或減弱。如果將藥物間的增強關(guān)系視為是正向作用，減弱關(guān)系視為是負向作用，那么藥物間相互作用關(guān)系可以使用一張圖的鄰接表進行表示。

假定使用圖[G（D，E）]來表示一個DDIs網(wǎng)絡(luò)，其中[D=d1，d2，...，dm]集合， 表示大小為[m]的藥物結(jié)點[d]集合;[E]表示藥物結(jié)間關(guān)系，如圖1所示。圖中，結(jié)點1和結(jié)點2間存在已證明的增強關(guān)系;結(jié)點2和結(jié)點3間存在已證明的減弱關(guān)系，而結(jié)點1和結(jié)點3間的關(guān)系是未知。通常，圖[G（D，E）]可以用一個[m×m]的鄰接對稱矩陣[Am×m=aij]表示，如式（1）所示，1表示藥物結(jié)點間存在增強關(guān)系，-1則為減弱關(guān)系，0則為未知。預(yù)測實驗是根據(jù)此鄰接矩陣中的非0元素信息，對0值元素預(yù)測。

[A=0100010-1000-10010000-1001-10]? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （1）

2 相關(guān)工作

對于藥物間相互作用預(yù)測，生物實驗雖然準確，但成本高、耗時久。計算方法相反，所以在工業(yè)界和學術(shù)界取得很大關(guān)注。多數(shù)現(xiàn)有的基于深度學習的預(yù)測方法，主要為傳統(tǒng)的二值預(yù)測，即預(yù)測某一藥物對間產(chǎn)生DDIs的可能性。Liu等人利用隨機森林預(yù)測模型結(jié)合多特征進行藥物相互作用預(yù)測[2];Liu等人基于膠囊網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)路由機制對文本中的藥物相互作用關(guān)系進行抽取[3];Feng等人結(jié)合圖卷積網(wǎng)絡(luò)GCN和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN進行藥物相互預(yù)測[4]?？紤]DDIs更具體的增強或減弱作用，必須綜合考慮DDIs網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。本文通過使用流行的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型—SGCN模型，在式（1）定義的符號網(wǎng)絡(luò)上進行藥物間相互作用預(yù)測。

3 基于結(jié)點嵌入的DDIs預(yù)測框架

結(jié)點嵌入的目標是對結(jié)點進行編碼，生成一種結(jié)點的特征向量表示，這種向量表示不僅應(yīng)體現(xiàn)結(jié)點的自身屬性，同時應(yīng)能反應(yīng)圖中結(jié)點間鄰居關(guān)系?？紤]到已知的藥物間相互作用關(guān)系和藥物自身的特征表示，本文分兩步驟來解決DDIs預(yù)測問題，如圖2所示：

Step1特征提?。横槍o定的鄰接對稱矩陣[A]和對應(yīng)結(jié)點的特征矩陣[T]，通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，針對所有藥物結(jié)點得到一種低維向量表示[Z]，[F1=A，T→Z]。

Step2相互作用預(yù)測：對任何一對藥物結(jié)點對[di]和[dj]，將它們的低維向量表示[Zi]和[Zj][Zi，Zj∈Z]進行拼接作為藥物節(jié)點對的特征表示，使用線性分類器對[di]和[dj]的相互作用關(guān)系進行類別預(yù)測，[F2：（Zi，Zj）→0，1，-1]。

本文使用線性回歸模型對藥物間相互關(guān)系類型的進行預(yù)測。對藥物節(jié)點對的特征表示，通過線性分類器將它映射到3種情況{0，1，-1}，保留正負情況中較大概率一方作為結(jié)果。

3.1 基于SGCN的結(jié)點嵌入

傳統(tǒng)的圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)例如GCN[5]，只考慮結(jié)點間是否有邊，即鄰接矩陣元素只考慮0或1，不適用于符號預(yù)測。

SGCN理論[6]出自平衡理論。平衡理論認為“朋友的朋友是朋友”而“朋友的敵人是敵人”。假設(shè)從結(jié)點[i]出發(fā)，經(jīng)過[l]條邊可以抵達結(jié)點[j]，若此路徑包含偶數(shù)條負邊，則[j∈Bi（l）]，即結(jié)點[j]屬于結(jié)點[i]的[l]層朋友集合;若此路徑包含奇數(shù)條負邊，則[j∈Ui（l）]，即結(jié)點[j]屬于結(jié)點[i]的[l]層敵人集合。

假設(shè)[h0i]是結(jié)點[i]的原始特征，維度大小為[din]。SGCN模型中結(jié)點[i]第一層隱藏層輸出分別考慮它的直接朋友和直接敵人的特征表示，定義如式（2）：

[hB（1）i=σ（WB（1）[j∈N+ih（0）jN+i，h（0）i]），hU（1）i=σ（WU（1）[k∈N-ih（0）kN-i，h（0）i]）] （2）

其中[σ]是一個非線性激活函數(shù)，在實現(xiàn)中選用ReLu函數(shù)。[WB1，WU1∈Rdoutx2din]是模型分別針對結(jié)點[i]的直接朋友集合[Bi（1）]和直接敵人集合[Ui（1）]的變換矩陣，[dout]是隱藏層輸出向量的長度。

結(jié)點[i]的第[l]層表達以迭代方式同時考慮[l-1]層鄰結(jié)點的朋友集合、敵人集合和自身表達。聚合公式如式（3）：

[hB（l）i=σ（WB（l）[j∈N+ihB（l-1）jN+i，k∈N-ihU（l-1）kN-i， hB（l-1）i]）， ]

[hU（l）i=σ（WU（l）[j∈N+ihU（l-1）jN+i，k∈N-ihB（l-1）kN-i，hU（l-1）i]）]? ? ? （3）

其中[ WBl，WUl∈Rdoutx3din]。

經(jīng)過兩次聚合，可以獲取藥物結(jié)點[i]的兩個隱藏層表示，稱為[hB（2）i]和[hU（2）i]，這里將這兩個隱藏層輸出進行拼接作為結(jié)點的低維特征向量[Zi]。

4 實驗

4.1實驗數(shù)據(jù)集

本文使用了來自四篇DDIs預(yù)測相關(guān)性的論文中提供的不同數(shù)據(jù)，包括4個數(shù)據(jù)集，如表1所示。其中， DB1有603個藥物節(jié)點[1]; DB2有568個藥物節(jié)點[7]; DB3有1562個藥物節(jié)點，附有881維的化學結(jié)構(gòu)特征和1642維的藥物捆綁蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征[8]，都是二值信息; DB4[4]有1934個藥物節(jié)點。

4.2實驗設(shè)置

本文選取了通用的評價指標來對本文提出的算法進行性能評估，包括精確度（accuracy）、準確率（precision）、召回率（recall）、[F1]指標和AP指標，同時還計算AUC和AUPR值。

以上指標中，有一部分計算結(jié)果是針對模型的預(yù)測得分。本文考慮兩種角度的預(yù)測打分，一類是根據(jù)線性分類器得到的預(yù)測概率進行計算打分（連續(xù)值），一類是將對線性分類器得到的預(yù)測概率進行處理，選擇正負邊中概率較大的一方作為最終預(yù)測結(jié)果作為分數(shù)。

5 實驗結(jié)果

5.1 SGCN參數(shù)調(diào)諧

參數(shù)設(shè)置上，本文使用格點搜索的方法，尋找最優(yōu)指標對應(yīng)的參數(shù)。降低后的維度分別為：8、16、32、64、128、256。

綜合參數(shù)調(diào)諧結(jié)果，本文后續(xù)實驗主要基于DB3進行，SGCN最優(yōu)的參數(shù)設(shè)置：降低后的維度為256時，實驗結(jié)果相較于其他參數(shù)設(shè)置，表現(xiàn)出更好的綜合指標結(jié)果。

5.2 藥物化學結(jié)構(gòu)特征，藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征等特征比較

實驗基于DB3數(shù)據(jù)集進行參數(shù)比較和指標評估。藥物的特征的包括：藥物的化學結(jié)構(gòu)特征、藥物的蛋白質(zhì)屬性特征以及基于SSE方法生成的藥物在網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)特征[6]。

實驗中發(fā)現(xiàn)藥物化學結(jié)構(gòu)PubChem特征單獨使用時，指標結(jié)果差于其他兩種特征單獨使用情況，藥物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)DBP特征和藥物在網(wǎng)絡(luò)中的位置信息SSE特征表現(xiàn)出相似的指標結(jié)果。指標結(jié)果波動情況也是PubChem在低維度時波動最大，SSE會略優(yōu)于DBP特征。

同時，實驗發(fā)現(xiàn)使用線性分類器分類結(jié)果作為預(yù)測分數(shù)時計算AUC指標和AP指標的結(jié)果會更優(yōu)。

表2是三種特征單獨使用，在最優(yōu)參數(shù)設(shè)置下的各指標結(jié)果：

其中auc1表示使用預(yù)測結(jié)果作為預(yù)測分數(shù)時AUC指標的值，auc2則表示使用線性分類器分類分數(shù)作為預(yù)測分數(shù)時AUC指標的值。以此類推其他指標。

本文還考慮通過拼接這些特征得到更多的藥物信息進行DDIs預(yù)測實驗，這里使用最好預(yù)測效果的DBP和SSE進行拼接然后實驗，還考慮了將這三者進行拼接進行實驗，實驗結(jié)果如表3所示：

實驗指標和單獨采用SSE的情況沒有太高的優(yōu)化，側(cè)面反映SSE應(yīng)該是其中最有效果的特征信息。

表4是采用其他三個數(shù)據(jù)集得到的實驗結(jié)果和DB3的匯總，在這些實驗中，統(tǒng)一使用了SSE特征作為藥物節(jié)點的輸入特征表示。

6 結(jié)束語

本文使用圖符號網(wǎng)絡(luò)模型在公開藥物數(shù)據(jù)集上進行藥物相互關(guān)系預(yù)測實驗：通過對于藥物結(jié)點間正向邊和負向邊的不同處理聚合藥物圖中藥物鄰接點信息，獲得藥物的嵌入特征表達;通過拼接兩個藥物結(jié)點的特征表達的方法使用線性分類器進行分類預(yù)測。在已有公開數(shù)據(jù)集上的實驗結(jié)果表明，本文所述方法是有效的，亦是對現(xiàn)有方法的有益補充。

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【通聯(lián)編輯：唐一東】