李 娜，葉 梅

1. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院消化內(nèi)科（武漢 430071）

2. 湖北省腸病醫(yī)學(xué)臨床研究中心（武漢 430071）

3. 腸病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢 430071）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因不明的胃腸道慢性炎癥性疾病，包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）[1]，目前不可治愈，大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期用藥誘導(dǎo)和維持緩解。傳統(tǒng)治療包括氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，盡管可控制癥狀、促進(jìn)黏膜愈合，但難以阻止疾病進(jìn)展。生物制劑的問(wèn)世是IBD治療的重大突破[2]。目前，用于IBD治療的生物制劑和小分子藥物主要包括抗腫瘤壞死因子（TNF）抗體、抗整合素抗體、抗白細(xì)胞介素12/23（IL-12/IL-23）抗體、JAK抑制劑和S1P受體調(diào)節(jié)劑[3]。但由于原發(fā)性無(wú)應(yīng)答、繼發(fā)性失應(yīng)答或?qū)χ委煵荒褪艿?，許多患者仍需新的治療方法。隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的深入探索，不斷有新的生物制劑和小分子藥物問(wèn)世（圖1），它們的有效性及安全性也在臨床試驗(yàn)中得到評(píng)估[4-6]。本文旨在介紹近年來(lái)針對(duì)CD和UC開(kāi)發(fā)的新型生物制劑及小分子藥物，并總結(jié)相關(guān)的臨床試驗(yàn)證據(jù)，為臨床治療和藥物開(kāi)發(fā)提供參考（表1）。

圖1 當(dāng)前IBD治療新興靶點(diǎn)及其作用機(jī)制[7]Figure 1. Current targeted therapies for IBD and their mechanisms of action[7]

表1 IBD治療藥物研發(fā)管線Table 1. The pipeline of inflammatory bowel disease treatments

1 抗細(xì)胞因子類藥物

1.1 TNF-α抑制劑

TNF-α是一種可溶性細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，是細(xì)胞存活和死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之一，在維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用，但在感染、炎癥等病理狀態(tài)下，TNF-α水平升高，從而促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)展[8]。抗TNF-α藥物是首類被批準(zhǔn)用于治療中重度UC和CD的生物制劑，它徹底改變了IBD的治療策略，并取得了顯著的臨床療效[2]?？筎NF-α藥物通過(guò)中和可溶性TNF-α和膜結(jié)合性TNF-α、抑制T細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子釋放、誘導(dǎo)抗體或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用以及T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腸屏障功能、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化等多種途徑發(fā)揮抑炎作用[9]。首個(gè)用于IBD治療的TNF-α抑制劑是英夫利昔單抗，隨后，其他TNF-α抑制劑如阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和賽妥珠單抗被陸續(xù)批準(zhǔn)用于IBD治療[2]。目前，我國(guó)可獲得的抗TNF-α單抗包括英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，且均已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，同時(shí)一些英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的生物仿制藥也被批準(zhǔn)用于臨床，大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。然而，臨床應(yīng)用的抗TNF-α制劑均通過(guò)靜脈或皮下給藥，輸注或注射反應(yīng)及全身副作用風(fēng)險(xiǎn)較高，且增加了注射成本[5]。因此，腸道選擇性的口服抗TNF-α藥物成為藥物研發(fā)的新方向。

1.1.1 皮下注射CT-P13

CT-P13是一種經(jīng)靜脈注射用于IBD治療的英夫利昔單抗生物仿制藥[11]。目前CT-P13皮下劑型（CT-P13 SC）已研發(fā)成功并進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽Ⅰ期研究中，對(duì)131名活動(dòng)性IBD患者進(jìn)行2周的CT-P13靜脈誘導(dǎo)治療后，以1∶1的比例隨機(jī)分配至皮下治療組或靜脈治療組，第22周對(duì)兩組的藥物谷濃度進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示CT-P13皮下不劣于靜脈，在第30周的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率、不良事件發(fā)生率方面，兩組均無(wú)顯著差異[12]。目前，評(píng)估CT-P13皮下劑型在UC和CD患者中療效的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。

1.1.2 口服TNF抑制劑

AVX-470是一種從TNF免疫的奶牛牛初乳中分離獲得的多克隆抗體，可有效降低葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）或2，4，6-三硝基苯磺酸（2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠的疾病嚴(yán)重程度[13]。在活動(dòng)性UC患者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的AVX-470治療組（0.2 g/d vs. 1.6 g/d vs. 3.5 g/d）中，25.9%的患者在第4周臨床應(yīng)答，而安慰劑組為11.1%，其中3.5 g/d治療組的療效最好[14]。

OPRX-106是一種BY-2植物細(xì)胞表達(dá)的重組抗TNF融合蛋白口服制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，OPRX-106可在組織學(xué)水平緩解TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥[15]。一項(xiàng)納入25例輕中度UC患者的Ⅱa期臨床研究發(fā)現(xiàn)，第8周的臨床應(yīng)答率和臨床緩解率分別為67%和28%[16]。

V565也是一種新型抗TNF-α抗體口服腸溶片劑，在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠和IBD患者的腸道釋放并定位于腸黏膜[17-18]。但針對(duì)CD患者的一項(xiàng)安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床研究顯示，治療組第6周臨床應(yīng)答率（35.4%）低于安慰劑組（37.2%）[19]。

目前尚缺乏大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步明確上述口服抗TNF制劑在IBD治療中的有效性及安全性。

1.2 IL-23抑制劑

IL-23是一種促炎細(xì)胞因子，由p19和p40兩個(gè)亞基組成，在Th17的分化和成熟中發(fā)揮重要作用，而活化的Th17細(xì)胞可產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子（包括TNF-α、IL-6、IL-22等）從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生發(fā)展[20]。全基因組關(guān)聯(lián)分析確定了IL-23R為IBD易感基因[21]。這些證據(jù)表明IL-23可作為IBD潛在治療靶點(diǎn)之一。

1.2.1 Risankizumab

Risankizumab（RZB，BI-655066）是一種針對(duì)IL-23 p19的人源化IgG1單克隆抗體（mAb）。一項(xiàng)納入中重度CD患者的試驗(yàn)顯示，治療組第12周臨床緩解率顯著高于安慰劑組[22]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，53%患者在第26周達(dá)到臨床緩解，71%患者在第52周可維持臨床緩解，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，RZB在CD患者中的長(zhǎng)期安全性得到了驗(yàn)證[23-24]。針對(duì)中重度CD患者的Ⅲ期臨床研究顯示，600 mg治療組第12周臨床生物標(biāo)志物應(yīng)答率、內(nèi)鏡緩解率和內(nèi)鏡下無(wú)潰瘍率顯著高于安慰劑組；隨后為期52周的維持性研究發(fā)現(xiàn)，治療組臨床生物標(biāo)志物應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答維持率、內(nèi)鏡緩解率、內(nèi)鏡緩解維持率、內(nèi)鏡下無(wú)潰瘍率和深度緩解率均顯著高于安慰劑組[25-27]。

1.2.2 Brazikumab

Brazikumab（MEDI 2070）是一種人源性IgG1 mAb，可選擇性結(jié)合IL-23 p19亞基。與RZB類似，Brazikumab在誘導(dǎo)期是通過(guò)靜脈給藥，維持期則是皮下注射[28]。一項(xiàng)針對(duì)抗TNF失敗的中重度CD患者研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)階段700 mg治療組第8周臨床應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（49.2% vs. 26.7%）；第8周開(kāi)始，兩組患者均接受每4周一次皮下注射210 mg治療，第24周原治療組與安慰劑組分別有53.8%、57.7%的患者獲得臨床應(yīng)答[28]。

1.2.3 Mirikizumab

Mirikizumab（miri，LY3074828）也是一種選擇性結(jié)合IL-23 p19亞基的IgG4變異抗體 mAb。一項(xiàng)針對(duì)中重度活動(dòng)期UC患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Mirikizumab可有效誘導(dǎo)臨床應(yīng)答和臨床緩解[29]，在第52周，65.8%患者臨床應(yīng)答、26.3%臨床緩解，且未發(fā)現(xiàn)新的安全事件[30]。而針對(duì)中重度UC患者的Ⅲ期研究顯示，治療組12周臨床緩解率顯著高于安慰劑組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似[31]。在CD患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也顯示，第12周600 mg和1 000 mg治療組內(nèi)鏡緩解率顯著高于安慰劑組，而不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似[32]；第52周兩組內(nèi)鏡應(yīng)答率分別為58.5%和58.7%[33]。目前，針對(duì)UC和CD的Ⅲ期臨床研究以及針對(duì)兒童IBD患者的臨床研究正在進(jìn)行中。

1.2.4 Guselkumab

Guselkumab（GUS）是一種抗 IL-23 p19的IgG1 mAb，已被批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑病[4]。一項(xiàng)針對(duì)中重度CD患者的Ⅱ期臨床研究顯示，不同劑量治療組（200 mg、600 mg、1 200 mg，第0、4、8周靜脈注射）第12周的臨床應(yīng)答率、實(shí)驗(yàn)室應(yīng)答率、內(nèi)鏡應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組，且各組之間不良事件發(fā)生率相似[34]；第48周，各治療組臨床緩解率分別為63.9%、73.0%和57.4%，臨床應(yīng)答率分別為73.8%、84.1%和67.2%，安全性方面與現(xiàn)有結(jié)果一致[35]。針對(duì)中重度UC患者的一項(xiàng)Ⅱb期研究顯示，靜脈注射200 mg和400 mg治療組第12周臨床應(yīng)答率分別為61.4%和60.7%，安慰劑組僅為27.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），治療組發(fā)生不良反應(yīng)的比例并未高于安慰劑組[36]。

1.3 IL-12/IL-23抑制劑

構(gòu)成IL-23的p40亞基與p35亞基共同構(gòu)成IL-12，IL-12可通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子STAT4和T-bet，介導(dǎo)初始T細(xì)胞分化成為輔助性T細(xì)胞1（Th1）并產(chǎn)生IFN-γ，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥的發(fā)生發(fā)展[37]。因此，阻斷IL-12/IL-23可同時(shí)阻斷Th1、Th17在IBD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞通路[38]。

烏司奴單抗（ustekinumab，UST）是靶向p40的IL-12/IL-23抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于中重度UC和CD患者的治療，在我國(guó)獲批CD適應(yīng)證，并已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄[39-40]。針對(duì)中重度CD患者的Ⅲ期研究以及最近發(fā)表的研究均顯示出UST對(duì)CD患者有效且安全[39,41]。一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，難治性CD患者UST谷濃度在1.12 μg/mL以上與16或24周內(nèi)鏡緩解有關(guān)[42]。而一項(xiàng)中重度UC患者的Ⅲ期研究結(jié)果顯示，UST可誘導(dǎo)并維持緩解，且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似[40]。一項(xiàng)意大利的多中心真實(shí)世界研究顯示，在68例接受UST治療的中重度UC患者中，分別有31%和50%的患者在第24周和第52周達(dá)到無(wú)激素臨床緩解，84%和82%的患者達(dá)到臨床應(yīng)答，僅有1例發(fā)生不良反應(yīng)[43]。

2 JAK通路抑制劑

活化的炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，與特定受體結(jié)合發(fā)揮促炎促細(xì)胞分化等效應(yīng)。其中，Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體被認(rèn)為在腸道內(nèi)白細(xì)胞活化和細(xì)胞炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用[44]。細(xì)胞因子與Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體結(jié)合可激活細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵激酶——Janus激酶（JAKs）。JAKs特異性結(jié)合到細(xì)胞因子受體信號(hào)鏈的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，并催化配體誘導(dǎo)自身磷酸化，進(jìn)而催化受體胞內(nèi)段上的酪氨酸殘基磷酸化，形成STAT結(jié)合位點(diǎn)而誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄[45]。JAK-STAT通路是介導(dǎo)各種細(xì)胞外細(xì)胞因子反應(yīng)的中樞，參與多種人類疾病的發(fā)病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、自身免疫性皮膚病、IBD等。因此，JAKs已成為治療IBD的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

2.1 托法替布

托法替布（Tofacitinib）是一種口服非選擇性JAK抑制劑，在臨床前研究中，托法替布在多種炎癥模型中表現(xiàn)出劑量依賴性的治療效果，已在多國(guó)獲批用于活動(dòng)性RA的治療[46]。針對(duì)中重度UC患者進(jìn)行的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療組（10 mg，bid）第8周臨床緩解率顯著高于安慰劑組，治療組（5 mg，bid；10 mg，bid）第52周時(shí)分別有34.3%和40.6%的患者達(dá)到臨床緩解，而安慰劑組為11.1% （P＜0.001）；安全性分析顯示，治療組感染率和嚴(yán)重感染率高于安慰劑組[47]。2018年5月美國(guó)FDA批準(zhǔn)托法替布用于傳統(tǒng)治療或應(yīng)用TNF抑制劑失敗的中重度UC患者的誘導(dǎo)和維持治療。然而，此后研究表明，與TNF抑制劑相比，接受托法替布治療與RA患者主要不良心血管事件、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞和病死率的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，因此，F(xiàn)DA已將托法替布的使用限制在抗TNF治療失敗的UC患者中[48]。在針對(duì)中重度活動(dòng)性CD患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，托法替布并未顯示出顯著的臨床療效。

2.2 Filgotinib

Filgotinib是一種每日口服一次的選擇性JAK1抑制劑，在歐洲和日本被批準(zhǔn)用于治療RA[49-50]，目前正在被開(kāi)發(fā)用于UC和CD的治療。一項(xiàng)在中重度UC患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，200 mg治療組第10周臨床緩解率較安慰劑組高，而100 mg治療組與安慰劑組相比無(wú)差異；為期58周的維持期中，各治療組臨床緩解率均高于安慰劑組；該項(xiàng)研究中大多數(shù)不良事件為輕或中度，各組間不良事件發(fā)生率基本一致[51]。針對(duì)78名累及小腸的CD患者開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)Filgotinib的明確療效[52]，一項(xiàng)評(píng)估Filgotinib治療合并肛瘺CD患者的有效性及安全性Ⅱ期研究顯示，200 mg治療組第24周復(fù)合瘺管應(yīng)答率、復(fù)合瘺管愈合率均高于安慰劑組，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[53]。

2.3 Upadacitinib

Upadacitinib（ABT-494）是另一種對(duì)JAK1具有高度選擇性的口服JAK抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)用于中重度RA的治療[4]。最近完成的針對(duì)中重度UC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，治療組（45 mg/d）第8周臨床緩解率（33.5%）、內(nèi)鏡應(yīng)答率（44%）、內(nèi)鏡緩解率（18.2%）、組織學(xué)改善率（62.2%）、黏膜愈合率（13.5%）均顯著高于安慰劑組；治療組、安慰劑組分別有3.2%和4.5%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；在為期8周的延長(zhǎng)誘導(dǎo)治療結(jié)束后，48.3%的患者臨床應(yīng)答[54]。另一項(xiàng)研究中，30 mg治療組第52周臨床應(yīng)答率（66.75%）、臨床緩解率（33.3%）、內(nèi)鏡改善率（37.5%）均高于15 mg治療組，且在第52周的腸外表現(xiàn)改善率顯著高于安慰劑組[55-56]。

3 S1P受體調(diào)節(jié)劑

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）是由鞘氨醇激酶（SphKs）磷酸化鞘氨醇產(chǎn)生的具有生物活性的鞘脂代謝產(chǎn)物，SphKs通過(guò)與5種特異性G蛋白偶聯(lián)受體S1P1-S1P5相互作用，調(diào)節(jié)血管發(fā)育、心臟功能、淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和炎癥等生理過(guò)程[57]。S1P與S1P受體結(jié)合，引導(dǎo)淋巴細(xì)胞從胸腺和次級(jí)淋巴結(jié)以S1P梯度依賴的方式遷移至淋巴結(jié)，導(dǎo)致循環(huán)血中淋巴細(xì)胞增加；同時(shí)S1P抑制T細(xì)胞從炎癥組織中流出，促進(jìn)T細(xì)胞在炎癥組織聚集以及炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[58]。

3.1 Ozanimod

Ozanimod是一種新型的口服選擇性S1P1和S1P5受體調(diào)節(jié)劑，通過(guò)直接與S1P受體結(jié)合發(fā)揮作用，是目前唯一一種被FDA批準(zhǔn)用于成年中重度活動(dòng)性UC患者誘導(dǎo)緩解和維持緩解的S1P受體調(diào)節(jié)劑[3]。一項(xiàng)在中重度UC患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，無(wú)論是在誘導(dǎo)治療或在維持治療中，0.92 mg/d治療組的臨床緩解率及臨床應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組[59-60]。一項(xiàng)納入69例中重度CD患者的多中心、非對(duì)照觀察性Ⅱ期試驗(yàn)顯示，Ozanimod治療后第12周內(nèi)鏡、組織學(xué)和臨床活動(dòng)性均有所改善[61]。

3.2 Etrasimod

Etrasimod（APD334）是一種選擇性S1P1/S1P4/S1P5受體調(diào)節(jié)劑，在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型和大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)揮抗炎效應(yīng)[62]。在T細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移性結(jié)腸炎小鼠模型中，Etrasimod（3 mg·kg-1·d-1）可顯著抑制體重減輕和結(jié)腸炎癥[63]。針對(duì)中重度UC患者為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，2 mg治療組在內(nèi)鏡改善（43.2% vs.16.3%）、組織學(xué)改善（31.7% vs. 10.2%）、組織學(xué)緩解（19.5% vs. 6.1%）和黏膜愈合（19.5% vs.4.1%）方面均有顯著療效，而1 mg治療組療效并不顯著[64]。隨后的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究顯示64%的患者臨床應(yīng)答，33%的患者臨床緩解，43%的患者內(nèi)鏡改善[65]。

4 整合素相關(guān)抑制劑

α4β1和 α4β7整合素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子，即血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）和黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1（MAdCAM-1）之間相互作用，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞從血液循環(huán)遷移至胃腸道，這是IBD患者腸道慢性炎癥啟動(dòng)和持續(xù)的重要機(jī)制之一[66]。因此，通過(guò)阻斷α4β1和α4β7整合素與其配體的相互作用來(lái)抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)已成為治療IBD的重要途徑。那他珠單抗是一種人源性IgG4 mAb，靶向淋巴細(xì)胞表面的α4β1和α4β7的α4亞基，是首個(gè)獲準(zhǔn)用于治療CD的此類藥物，但由于發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的風(fēng)險(xiǎn)較高，其使用受到限制[67-69]。維得利珠單抗（Vedolizumab，VDZ）是一種針對(duì) α4β7的腸道選擇性人源性IgG1 mAb，可阻止白細(xì)胞遷移到腸道，其靜脈劑型在2014年已被批準(zhǔn)用于UC和CD的治療[5,69-70]。

4.1 維得利珠單抗

一項(xiàng)中重度UC患者的雙盲、雙模擬Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，患者在第0周和第2周接受靜脈注射VDZ 300 mg治療，在第6周有臨床應(yīng)答的患者進(jìn)入維持治療，并隨機(jī)分配至每2周皮下注射108 mg組（SC組）、每8周靜脈注射300 mg組（Ⅳ組）或安慰劑組。在第52周，SC組、Ⅳ組和安慰劑組的臨床緩解率分別為46.2%、42.6%和14.3%；與安慰劑組相比，SC組臨床緩解率、內(nèi)鏡改善率更高，臨床應(yīng)答更持久；SC組注射部位局部反應(yīng)的發(fā)生率（10.4%）高于另外兩組，但大多數(shù)比較輕微，并未導(dǎo)致治療中斷，皮下注射和靜脈注射組安全性曲線相似[71]。此研究表明，在靜脈注射誘導(dǎo)緩解后，皮下注射作為UC的維持治療是有效的且耐受性良好。如果患者希望避免長(zhǎng)期靜脈注射治療，皮下劑型將提供替代選擇。

4.2 Etrolizumab

Etrolizumab(rhuMAb β7, anti-β7, PRO145223)是一種皮下注射的人源性抗整合素單克隆抗體，可選擇性結(jié)合 α4β7和 αEβ7整合素的 β7亞基，以阻止免疫細(xì)胞進(jìn)入腸道[72]。在未使用過(guò)抗TNF治療的中重度UC患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，每4周接受一次105 mg皮下注射治療，60%的患者在第10周出現(xiàn)臨床應(yīng)答，將其納入隨后進(jìn)行的為期62周的雙盲、安慰劑對(duì)照維持期研究中，治療組（105 mg，每4周一次）在第62周的臨床緩解率（29.6%）與安慰劑組（20.6%）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19）[73]。納入未接受過(guò)抗TNF治療患者的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，Etrolizumab的治療效果并不優(yōu)于阿達(dá)木單抗[74]，與英夫利昔單抗的差異不顯著[75]。既往接受過(guò)抗TNF治療的中重度UC患者Ⅲ期研究顯示，Etrolizumab治療組在第14周的臨床緩解率顯著高于安慰劑組（18.5% vs. 6.3%），但第66周的差異并不顯著（24.1% vs. 20.2%）[75]。針對(duì)中重度CD患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，210 mg（0、2、4、8、12周）和105 mg治療組（每4周一次）的患者在第14周達(dá)到臨床緩解、內(nèi)鏡應(yīng)答的比例更高[76]。在兒童IBD患者中開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，不論是以1.5 mg/kg（每4周一次）給藥，還是以3.0 mg/kg（每8周一次）給藥，均可達(dá)到完全或接近完全的β7受體占位，與成人血藥濃度的關(guān)系類似，約60%的患者達(dá)到臨床應(yīng)答且耐受性良好[77]。

4.3 Ontamalimab

Ontamalimab（PF-00547659，SHP647）是一種皮下注射的人源性IgG2 mAb，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MAdCAM-1，減少淋巴細(xì)胞向腸道的遷移。由于MAdCAM-1主要表達(dá)于腸黏膜及其相關(guān)淋巴組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，所以O(shè)ntamalimab具有較高的腸道選擇性[78]。對(duì)UC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，75 mg治療組12周緩解率顯著高于25 mg治療組、安慰劑組，而25 mg治療組與安慰劑組未見(jiàn)差異[79]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，25 mg和75 mg治療組52周緩解率均高于其各自的安慰劑組[80]。一項(xiàng)針對(duì)中重度CD患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論在第8周還是第12周，不同劑量治療組（22.5 mg，75 mg，225 mg）和安慰劑組之間的活動(dòng)指數(shù)CDAI應(yīng)答率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[81]。隨后的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受75 mg維持治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為92.9%，19.8%因不良反應(yīng)退出研究，29.9%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[82]。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著IBD發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，越來(lái)越多的新靶點(diǎn)和治療藥物陸續(xù)開(kāi)發(fā)，致力于優(yōu)化IBD治療方案，為患者提供更多的治療選擇。但這些藥物能否真正改善IBD患者的治療結(jié)局仍未可知，仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及頭對(duì)頭試驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。由于環(huán)境因素、遺傳基因多態(tài)性等方面的差異，在歐美國(guó)家取得成效的藥物是否對(duì)我國(guó)患者同樣有效也需進(jìn)一步探討。總之，未來(lái)應(yīng)重視藥物在我國(guó)患者人群中的真實(shí)世界應(yīng)用情況，加強(qiáng)治療監(jiān)測(cè)，做到個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，力爭(zhēng)患者收益最大化。