張俊，張恒柱，李育平，王海麗，崔瑩，朱磊，夏博銘，王杏東，魏民，董倫

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是一個全球性的公共衛(wèi)生問題。研究表明盡管現(xiàn)有醫(yī)療水平已大幅提高，但重型TBI及TBI伴多發(fā)性損傷患者的死亡率仍高達50%[1]。一旦TBI發(fā)生繼發(fā)性腦損傷，神經(jīng)元細胞死亡、腦水腫和顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)升高等隨即出現(xiàn)。Juul等[2]的研究表明 ICP增高是 TBI患者不良預后的主要預測指標，其與神經(jīng)功能惡化、死亡風險增加顯著相關。美國腦外傷基金會指南曾推薦將甘露醇作為降ICP的首選用藥。然而，較近一次的指南卻修改了先前的推薦[3]。這迫使神經(jīng)科學家們開始重新審視，高滲鹽水與甘露醇在管理ICP領域的有效性與安全性。此外，在ICP管理領域哪種藥物的特定濃度與劑量，更有效引起了新的爭議和興趣。因此，本研究旨在通過Meta分析評價高滲鹽水對比甘露醇治療TBI后顱高壓的有效性與安全性，為臨床ICP管理提供新的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索知網(wǎng)、萬方、生物醫(yī)學、維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫開始至2020年1月20日。采用關鍵詞高滲鹽水、甘露醇、創(chuàng)傷性腦損傷/顱腦損傷/腦損傷/重型顱腦損傷/腦外傷/腦創(chuàng)傷/創(chuàng)傷性腦外傷、顱高壓/顱內(nèi)高壓進行檢索，具體檢索策略根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整。

1.2 納入標準 (1)實驗對象：病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查診斷為TBI 的患者；(2)干預措施：高滲鹽水對比甘露醇；(3)結(jié)局指標：至少包括以下一種指標時點ICP 、藥效時長、腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)、藥物相關并發(fā)癥、死亡數(shù)；(4)研究類型：公開發(fā)表的隨機對照實驗(randomized controlled trial，RCTs)。

1.3 排除標準 (1)納入年齡<15周歲；(2)缺乏納入所需數(shù)據(jù)且聯(lián)系作者未果；(3)納入文章的質(zhì)量較低或?qū)嶒灁?shù)據(jù)明顯錯誤；(4)屬于個案報道、綜述等相關文獻；(5)合并有其他系統(tǒng)的嚴重疾病(腫瘤、肝腎心功能不全)、既往有腦損傷病史、孕婦。

1.4 質(zhì)量評價 兩位研究員(張俊、王海麗)根據(jù)Cochrane質(zhì)量評價手冊獨立進行質(zhì)量評價[4]。本研究將對以下七個方面進行評價：(1)隨機對照生成方法；(2)分配隱藏；(3)實施者和參與者雙盲；(4)結(jié)局評估中的盲法；(5)不全結(jié)局數(shù)據(jù)；(6)發(fā)表偏倚；(7)其他偏倚來源。根據(jù)納入研究的具體情況將每個模塊評為低風險、高風險、未知風險三級。評審過程中的分歧由團隊成員商量解決。

1.5 數(shù)據(jù)提取 兩位評審員(張俊，崔瑩)根據(jù)預先設定的表格獨立進行數(shù)據(jù)提取。分歧將通過與第三位成員(張恒柱、董倫、李育平等)商議解決。提取的基本信息大致包括第一作者、發(fā)表年份、研究時間、患者年齡、樣本量、實驗組對照組干預措施、重要結(jié)局指標。本研究定義研究所報道的藥物相關并發(fā)癥及死亡數(shù)據(jù)為不良事件(adverse events，AEs)。對于信息不足的研究，評審員與主要作者聯(lián)系，以獲取并核實數(shù)據(jù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)合并分析，其中二分類變量采用風險比(risk ratio，RR)及其95%可信區(qū)間作為效應量；連續(xù)型變量使用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標準均數(shù)差(standard mean difference，SMD)(當測量單位、測量時間、測量方法、儀器精度不一致時)及其 95%可信區(qū)間作為效應量。采用I2與Q檢驗對Meta分析的結(jié)果進行異質(zhì)性檢測，若(P<0.1 orI2>50%)根據(jù)Cochrane手冊則選用隨機效應模型，反之選固定效應模型[4]。若研究報道了多組時點數(shù)據(jù)，則本研究取高滲鹽水組所對應的最大均值及其標準差進行數(shù)據(jù)合并。若研究為多臂實驗，則本研究對其進行拆分而后行合并分析。如各研究之間異質(zhì)性較高，則在必要時可對其進行亞組與敏感性分析。若對應結(jié)局指標的可合并研究數(shù)量≥10，則本研究采用漏斗圖對其進行發(fā)表偏倚檢測。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評價 共檢出相關文獻529篇，剔除重復發(fā)表文獻189篇，剩余340篇，通過閱讀題目和摘要排除文獻253篇。對剩余的87篇進行全文閱讀進一步排除61篇，最后納入文獻26篇[5-30]。研究所納入患者的年齡為15～80歲，研究主要報告了研究時間、患者年齡、樣本量、實驗組對照組干預措施、重要結(jié)局指標(表1)。根據(jù)Cochrane 評分標準對納入的RCTs進行質(zhì)量評價，納入的26篇文獻質(zhì)量評估結(jié)果都相對較高。

表1 納入RCTs的基線資料

續(xù)表

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 時點ICP 采用SMD效應量分別對不同時點(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h、3 d)的ICP值進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析數(shù)據(jù)合并結(jié)果見圖1。有8篇研究報道了用藥干預后0.5 h的組間(高滲鹽水組vs.甘露醇組)ICP數(shù)據(jù)；9篇文獻報告了用藥干預后1 h的組間ICP數(shù)據(jù)；8篇文章報道了藥物干預后2 h的組間ICP數(shù)據(jù)；8篇研究報告了干預后3 h的組間ICP數(shù)據(jù)；5篇文獻報道了用藥后4 h的組間ICP值；4篇論文報道了使用藥物后5 h的組間ICP值；4篇文章報告了干預后6 h組間ICP值；2篇研究報道了用藥干預3 d后的組間ICP值。異質(zhì)性分析結(jié)果均提示不同時間分層的同一時點的各研究間存在高度異質(zhì)性(I2=95%,0.5 h;I2=88%,1 h;I2=79%,2 h;I2=85%,3 h;I2=92%,4 h;I2=88%,5 h;I2=84%,6 h;I2=97%,3 d)，故隨機效應模型被采用。合并的SMD分別為-1.91(95%CI=-2.80～-1.01,P<0.000 1,0.5 h); -0.36(95%CI=-0.83～0.12,P=0.14>0.05,1 h); -0.60(95%CI=-0.99～-0.20,P=0.003<0.05,2 h)；-1.26(95%CI=-1.76～-0.77,P<0.000 01，3 h)；-1.71(95%CI=-2.65～-0.77,P=0.000 4<0.05，4 h); -1.22(95%CI=-2.03～-0.41,P=0.003<0.05，5 h);-1.43(95%CI=-2.12～-0.73,P<0.000 1，6 h); -1.27(95%CI=-2.91～0.37,P=0.14>0.05，3 d)。數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示于給藥后的0.5 h高滲鹽水治療組ICP迅速下降，組間差異具有統(tǒng)計學意義；在隨后0.5 h甘露醇組降顱壓效力增加，組間差異無統(tǒng)計學意義；于藥物干預后的第2 h起高滲鹽水降顱壓效力再次趕超甘露醇，組間差異持續(xù)至干預后的第6 h；當時間延長至藥物干預后的第3 d時，組間ICP差異不再具有統(tǒng)計學意義。上述結(jié)果表明，在給藥后的即時降顱壓效果方面高滲鹽的效力優(yōu)于甘露醇。

圖1 實驗組與對照組不同時點ICP的Meta森林圖

2.2.2 藥效時長 有12篇研究分別報道了實驗組與對照組關于一次藥物干預后的藥效總時長。本研究采用SMD效應量進行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果見圖2。異質(zhì)性檢測結(jié)果顯示，各研究間存在中度異質(zhì)性(Chi2=49.18，I2=67%，P<0.000 1)，故隨機效應模型被采用。數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示SMD=0.89(95%CI=0.63～1.14，P<0.000 01，組間差異有統(tǒng)計學意義)，表明單次給藥后高滲鹽水降顱壓方案的作用時長優(yōu)于甘露醇。

圖2 高滲鹽水vs.甘露醇方案藥效時長森林圖

2.2.3 CPP 6篇文獻報告了組間CPP數(shù)據(jù)，采用效應量SMD進行數(shù)據(jù)合并(圖3)。各研究間存在中度異質(zhì)性(Chi2=17.22，I2=53%,P=0.03)，故隨機效應模型被采用。數(shù)據(jù)合并結(jié)果SMD為0.74(95%CI=0.46～1.02，P<0.000 01，組間差異有統(tǒng)計學意義)，表明相對于甘露醇方案，高滲鹽水方案在降ICP同時可有效改善患者CPP。

圖3 高滲鹽水組與甘露醇組CPP森林圖

2.2.4 AEs 7 項研究以不同形式報道了高滲鹽水與甘露醇方案組的相關并發(fā)癥及死亡情況的二分類數(shù)據(jù)，本研究采用效應量RR對其進行合并(圖4)。異質(zhì)性檢測結(jié)果表明，研究間存在較小的異質(zhì)性(Chi2=10.62，I2=34%,P=0.16)，故固定效應模型被采用。合并的RR=0.51(95%CI=0.38～0.70，P<0.000 1，組間差異有統(tǒng)計學意義)，表明與甘露醇降顱壓方案相比，高滲鹽水降顱壓方案并不以增加不良事件發(fā)生率為代價來發(fā)揮效應。

圖4 實驗組與對照組AEs合并結(jié)果森林圖

2.3 亞組分析 為深入挖掘高滲鹽水降顱壓的最佳濃度及劑量，故本研究提出了此亞組分析。通過對鹽水濃度進行分層分析發(fā)現(xiàn)，3%的高滲鹽水降顱壓效能略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高滲鹽水降顱壓效力與20%甘露醇相當(表2)。此外，對7.5%高滲鹽水關于給藥劑量的進一步亞組分析提示4 mL/kg劑量可能是降顱壓的較優(yōu)劑量(表2)。

表2 關于ICP降幅的分層分析匯總表

2.4 敏感性與發(fā)表偏倚分析 為進一步探討Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究分別對報道了以上主要結(jié)局指標的相關研究數(shù)據(jù)進行依次剔除及行剔除后的再次合并分析。合并結(jié)果均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明本研究敏感性較小數(shù)據(jù)合并結(jié)果穩(wěn)定可靠。此外，該Meta分析對以下結(jié)局指標(時點ICP、藥效時長)進行了發(fā)表偏倚分析。各漏斗圖基本對稱發(fā)表偏倚較小(圖5)。綜上，該Meta分析結(jié)果在統(tǒng)計學層面是科學、穩(wěn)定、可信的。

A：時點ICP； B：藥效時長圖5 發(fā)表偏倚檢測漏斗圖

3 討 論

人腦由約80%的水組成，這意味著可以通過調(diào)控跨血腦屏障的水的流動來改變腦組織體積。因高滲劑滯留于血腦屏障，從而導致滲透梯度形成，進而導致水從腦組織透過血腦屏障進入血液，達到降ICP的目的。與其他高滲劑類似，高滲鹽水輸注會增加大腦和血液之間的滲透梯度，但值得注意的是，細胞膜對鈉離子的通透性遠低于血管內(nèi)皮從而導致壓力梯度主要存在于細胞質(zhì)與血管間，這意味著給藥后大部分流體動員來自胞內(nèi)空間(與以組織間隙脫水為主的甘露醇不同)。DeNett等[31]的Meta分析認為，高滲鹽水可能是替代甘露醇管理ICP的有效方法。本研究的數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示，高滲鹽水可有效管理ICP，其主要表現(xiàn)在藥物起效迅速且持續(xù)時間長，其中指標時點ICP與藥效時長可體現(xiàn)。此外，為明確高滲鹽水濃度對ICP降幅的影響，本研究對濃度進行了分層分析，結(jié)果顯示3%的高滲鹽水降顱壓效力略低于20%甘露醇；7.5%、10%、23.4%高滲鹽水降顱壓效力與20%甘露醇相當。進一步對7.5%高滲鹽水關于給藥劑量的亞組分析提示，4 mL/kg劑量可能是降ICP的較優(yōu)劑量。Gemma等[32]將納入的50例TBI患者隨機分為7.5%高滲鹽水組與20%甘露醇組，通過比較組間ICP降幅發(fā)現(xiàn)，7.5%高滲鹽水降顱壓效果優(yōu)于對照組。韓雪馨等[33]通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫對納入的10篇RCTs進行數(shù)據(jù)合并，顯示7.5%高滲鹽水在降低ICP方面效果較甘露醇更佳(P=0.02)。此外，Jiang等[34]在動物研究的基礎上，進一步研究了30例TBI并顱高壓患者，以給藥速率為干預措施隨機將其分為 A、B 兩組(7.5%高滲鹽水，250 mL/hvs.125 mL/h)，通過對比組間ICP降幅發(fā)現(xiàn)，相對于125 mL/h，250 mL/h的輸注速率可有效降低ICP、減輕腦水腫和下調(diào)炎性因子表達，在一定程度上保護腦組織；這與本研究的結(jié)果類似，即4 mL/kg 劑量可能是降ICP的優(yōu)選劑量，但限于納入數(shù)據(jù)的有限性，本研究不能深入對給藥速率做出評價。進一步結(jié)合Jiang等的研究，本研究謹慎地認為250 mL/h(7.5%高滲鹽水)的給藥速率可能是管理ICP的較優(yōu)方案，但按體質(zhì)量個體化給藥(4 mL/kg/h)的方案還值得進一步研究。

雖然降低ICP是關鍵的治療終點，但在控制TBI患者的顱高壓時確保充足的CPP也必不可少。在未受創(chuàng)傷的大腦中，腦的自主調(diào)節(jié)功能可在一定范圍的CPP上確保足夠的腦血流量。但對于TBI患者則不盡相同，TBI可能會損害自主調(diào)節(jié)功能，從而使腦血流量更加依賴CPP。Mangat等[35]的研究表明，在降低重型TBI患者ICP與改善CPP方面，高滲鹽水療法似乎更優(yōu)于甘露醇方案。高滲鹽水主要通過增加毛細血管內(nèi)徑、血漿量和心輸出量，來對抗血管痙攣和灌注不足。此外，對于TBI性高顱壓合并低血壓休克患者高滲鹽水的優(yōu)越性將進一步凸顯。

人們對高滲鹽水相關并發(fā)癥的擔憂是制約其應用于ICP管理領域的重要因素。本研究的合并結(jié)果提示，相對于甘露醇方案，高滲鹽水組具有較低的不良事件發(fā)生率。在關于滲透性脫髓鞘綜合征方面(最令人擔憂的并發(fā)癥)，不僅本研究納入的26項研究中未見報道，國內(nèi)外相關Meta分析也未曾報道，這可能與單個研究間樣本量較少有關。研究表明滲透性脫髓鞘綜合征較易發(fā)生于營養(yǎng)不良和低鈉血癥的患者，究其原因可能與血清鈉被快速糾正有關。此外，由于迅速增加的血容量而導致的急性心功能衰竭與肺水腫；血腦屏障的嚴重破壞所致的ICP反跳；急性腦組織脫水導致的橋接血管機械性剪切，從而導致蛛網(wǎng)膜下腔出血等并發(fā)癥，還有待在今后的研究中深入關注。

本研究存在以下局限性：(1)在文獻中，本研究沒有發(fā)現(xiàn)由高鈉血癥引起的滲透性脫髓鞘綜合癥(罕見并發(fā)癥)，這可能與單個研究樣本量較少有關，故開展樣本量更大的高質(zhì)量RCTs是迫切的；(2)納入的所有文獻均為國內(nèi)人群的RCTs，本研究的結(jié)論是否適用于其他人種還有待探討；(3)因納入數(shù)據(jù)的局限性與有限性，關于年齡、損傷程度、性別、損傷類型、給藥途徑的亞組分析無法開展；(4)ICP管理藥物的最佳給藥濃度、劑量、時間窗還有待大型RCTs澄清。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。