豐倩，王海祥，張冰清，柏建軍，宋憲成，林久鑾，李佳，阮靜，周文靜

運動前區(qū)皮層(premotor cortex,PMC)位于前額葉皮質(zhì)與中央前回之間，Bonini等[1]在對額葉癲癇癥狀學分組時提到運動前區(qū)主要涉及Group 1及Group 2，以基本運動癥狀及非整合的運動癥狀為主，但兩組癥狀中，發(fā)作起源還涉及中央前回及前額葉后部。單純的運動前區(qū)癲癇也是少見的?；诖?，借助顱內(nèi)電極技術(shù)，本研究回顧性分析清華大學玉泉醫(yī)院癲癇中心2014年5月—2021年1月間6例運動前區(qū)起源的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良癲癇發(fā)作患者，分析其解剖-電-臨床特征，以更好地了解運動前區(qū)癲癇的臨床特點?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入6例患者，其中男2例，女4例；起病年齡2～9歲，平均起病年齡4.16歲。5例患者智力水平在正常范圍，僅患者2行韋氏兒童智力量表，得分88分，屬于低于平常范圍(≥90為平常及以上水平)。4例患者手術(shù)前有1～11年的藥物治療無發(fā)作期，平均為4.25年，病例3和6均在起病1年后行手術(shù)治療，起病后至手術(shù)前一直有發(fā)作。6例患者均為每日發(fā)作，睡眠期多發(fā)。病例1曾行硬膜下電極+深部電極置入，并行左額局限性切除，術(shù)后發(fā)作與術(shù)前無明顯改變，二次手術(shù)評估時行SEEG電極置入，行其余患者既往史、個人史及家族史均無特殊(表1)。納入標準：(1)藥物難治性癲癇；(2)病因均為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)；(3)顱內(nèi)電極證實發(fā)作起源于運動前區(qū)。

表1 一般資料

1.2 術(shù)前準備 根據(jù)解剖特點，PMC包括運動前區(qū)腹側(cè)(ventral premotor cortex PMv，BA6+BA44)、運動前區(qū)背側(cè)(dorsal premotor cortex PMd，BA6)及內(nèi)側(cè)面(SMA+preSMA)三個部分。將6例患者分為3組，病例1、2、3為腹側(cè)組，病例4為背側(cè)組，病例5、6為內(nèi)側(cè)組，進行組間癥狀學及電生理結(jié)果比較。評估內(nèi)容：(1)詳細了解病史及發(fā)作的癥狀學及演變，發(fā)作頻率及時間規(guī)律；(2)6例患者均行3T-MRI及FDG-PET檢查，MRI掃描序列包括3D-T1WI、3D-FLAIR、相位對比血管造影；(3)6例患者均行長程視頻腦電圖檢查，包含發(fā)作間期及慣常發(fā)作；(4)綜合分析病史、影像學特征及頭皮腦電圖特征，進一步置入顱內(nèi)電極以確定發(fā)作起源；(5)神經(jīng)心理檢查包括臨床腦功能測試、臨床記憶量表、WEB失語癥檢查、韋氏兒童智力量表。

1.3 手術(shù)治療及隨訪 5例患者行病灶切除(切除范圍僅涉及運動前區(qū))，1例患者先后SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝毀損治療及致癇灶激光毀損治療；術(shù)后隨訪時間為6～84個月，隨訪內(nèi)容包括治療效果及術(shù)后并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)作癥狀學特點 3組患者均有先兆：腹側(cè)組病例1有右上肢不適先兆， 背側(cè)組病例4有左上肢抖動先兆，腹側(cè)組病例5有左側(cè)上臂傳導(dǎo)至左手的麻木、發(fā)酸不適?？陀^癥狀學：腹側(cè)組包括撇嘴、過度運動、雙側(cè)肢體非對稱強直、雙眼偏轉(zhuǎn)、發(fā)聲，背側(cè)組為對側(cè)肢體抖動，內(nèi)側(cè)面組包括對側(cè)上肢肌張力障礙姿勢及雙側(cè)肢體非對稱強直。見表2。

表2 發(fā)作頻率及癥狀學

2.2 電生理結(jié)果 6例患者均進行了長程視頻腦電圖監(jiān)測，均記錄到發(fā)作間期放電及慣常發(fā)作。6例患者發(fā)作間期主要為單側(cè)旁中線區(qū)放電，腹側(cè)組以額-中央?yún)^(qū)為主，內(nèi)側(cè)面組及背側(cè)組以中央-頂區(qū)為主。發(fā)作期時，腹側(cè)組以單側(cè)旁中線區(qū)節(jié)律改變?yōu)橹?；?nèi)側(cè)面組及背側(cè)組在發(fā)作起始時有時累及雙側(cè)旁中線區(qū)及中線區(qū)，但多以病灶側(cè)改變顯著，如病例5和病例6。6例患者均行SEEG置入。SEEG置入數(shù)目為6～9根，平均8.6根，主要覆蓋范圍包括前額葉(包括額上回、額中回及額下回后部)、運動前區(qū)內(nèi)外側(cè)面(BA6、SMA、preSMA)，部分覆蓋中央前后回及中央旁小葉。以腹側(cè)組病例2為例，臨床癥狀主要為撇嘴、雙側(cè)非對稱強直，撇嘴可能跟中央蓋、額蓋、前扣帶回相關(guān)，雙側(cè)非對稱強直考慮與額葉內(nèi)側(cè)面相關(guān)，間期放電中線區(qū)有波及，額中央?yún)^(qū)內(nèi)側(cè)面也需關(guān)注；發(fā)作期側(cè)裂上下均有波及，側(cè)裂上顯著，非對稱強直癥狀也可見于島葉；基于上述考慮，SEEG電極重點覆蓋運動前區(qū)腹側(cè)面及內(nèi)側(cè)面，同時中央蓋、島葉、中央旁小葉也有電極覆蓋(圖1)。見表3。

A-E為腹側(cè)組病例2資料； A：發(fā)作間期腦電圖，F(xiàn)4近持續(xù)放電(箭頭所示)，有時波及中線區(qū)(星號所示); B：發(fā)作期腦電圖，右側(cè)額-中央?yún)^(qū)低波幅快活動起始(星號所示); C：核磁軸位Flair序列(左)及PET(右)，未見明顯結(jié)構(gòu)性異常及局限性代謝減低區(qū)域； D:SEEG植入方案； E:SEEG發(fā)作期，腦電圖起始與雙側(cè)非對稱強直時間間隔4～5 s(長箭頭所示)，自額下溝附近(C、D、E、F、A電極)的發(fā)作傳導(dǎo)至額葉內(nèi)側(cè)面(H電極)后出現(xiàn)臨床癥狀； F：內(nèi)側(cè)面組病例6的SEEG發(fā)作期，腦電圖起始與雙側(cè)非對稱強直時間間隔1～2 s(箭頭所示)圖1 腹側(cè)組病例2及內(nèi)側(cè)面組病例6資料

表3 電生理結(jié)果

2.3 影像學結(jié)果 6例患者均行3T-MRI及PET-CT掃描。6例患者MRI改變均不明顯，基本屬于MRI陰性病例，腹側(cè)組病例1左側(cè)額下回后部、額蓋處Flair序列可疑信號增高，病例3右側(cè)額下溝溝底灰白質(zhì)分界模糊；背側(cè)組病例4僅表現(xiàn)為右側(cè)額上溝形態(tài)異常、走形僵硬，未見明顯Flair高信號或灰白質(zhì)分界模糊。PET-CT僅在病例1和4對應(yīng)核磁可疑異常的部位有局限性代謝減低，其余4例患者均未見明顯局限性代謝減低區(qū)域。見表4。

表4 影像學表現(xiàn)

2.4 手術(shù)及隨訪結(jié)果 5例患者進行了病灶及周圍致癇皮層的局灶性切除，病例3先后行SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝毀損治療和激光毀損治療。病例1術(shù)后WAB失語測試為經(jīng)皮質(zhì)運動性失語，術(shù)后40 d復(fù)查基本恢復(fù)正常。其余患者均無明顯術(shù)后并發(fā)癥。5例手術(shù)切除患者術(shù)后病理均為FCD，其中FCD Ⅰb 1例，F(xiàn)CD Ⅱa 2例，F(xiàn)CD Ⅱb 2例。術(shù)后隨訪情況，除病例3外，其余5例患者術(shù)后均達到Engel標準Ⅰ級。病例3行SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝毀損治療后4個月無發(fā)作(熱凝毀損前每日發(fā)作10余次)，復(fù)發(fā)后行激光毀損治療，至今2個月無發(fā)作(激光毀損前每日發(fā)作2～3次)。見表1。

3 討 論

解剖結(jié)構(gòu)上運動前區(qū)位于前額葉與中央前回之間。而細胞構(gòu)筑上的差別，又進一步奠定了運動前區(qū)區(qū)別于前額葉及中央前回的基礎(chǔ)：缺乏內(nèi)顆粒層，將運動前區(qū)與前額葉聯(lián)合皮層區(qū)分開來；而內(nèi)錐體細胞層巨大錐體細胞(Betz細胞)的存在，又將中央前回與運動前區(qū)區(qū)分開來(Brodmann 1909)。作為獨立腦區(qū)，運動前區(qū)的功能一度也成為神經(jīng)科學領(lǐng)域的研究熱點[2-4]。但因解剖位置上緊鄰中央前回和前額葉，除腦功能研究外，對單純運動前區(qū)癲癇發(fā)作的研究較少。本研究選取的6例患者病變范圍小，均局限在運動前區(qū)內(nèi)，對研究單純運動前區(qū)癲癇發(fā)作的可靠性較高。另外，近些年來，針對運動前區(qū)亞區(qū)的分類研究也很多[5]，雖然還有很多爭議，但大致將運動前區(qū)分為內(nèi)側(cè)面、背外側(cè)、腹外側(cè)的觀點是一致的[6]。而本研究入組的6例病例中，腹側(cè)組3例，致癇灶局限于額下溝或額下回蓋部，背側(cè)組1例，致癇灶位于額上溝后部，內(nèi)側(cè)面組2例，致癇灶位于SMA及pre-SMA。所有患者致癇灶范圍較小，且局限于運動前區(qū)，基于此，本研究可分析單純運動前區(qū)癲癇的臨床特征。

雖然將6例患者進行了分組研究，但本研究發(fā)現(xiàn)6例患者在總體特征上有一致性。6例患者病理均為FCD，多數(shù)起病年齡在學齡前期，平均起病年齡4.16歲，Harvey等[7]曾總結(jié)32例溝底FCD患者的平均起病年齡為5歲，也以學齡前起病為主，這與本研究的結(jié)果是一致的。在Harvey等[7]的研究中，除嬰兒期起病的患者外，大部分學齡前或?qū)W齡期起病的患者智力水平正常或邊緣狀態(tài)。本研究入組的6例患者智力水平也基本如此，僅病例2智力略低于平常水平(MoCA 15分，C-WISC 量表84 智商88)。即使病程較長(如病例1病程達22年)或發(fā)作頻繁(病例3、4、5、6在發(fā)作活躍期，每天7～10余次發(fā)作)，對智力水平也沒有明顯影響?？梢哉J為運動前區(qū)的溝底FCD或局限性病變對智力發(fā)育影響不大。6例患者中，4例患者有1～11年不等的藥物治療無發(fā)作期，這與文獻報道也是一致的，符合溝底FCD的藥物治療反應(yīng)特征。病例3和病例6起病1年就進行了手術(shù)治療，病程較短，未觀察到藥物有效期，同時這兩例患者分別為2019年及2021年手術(shù)，這從側(cè)面反映了癲癇科醫(yī)生對FCD治療觀念的轉(zhuǎn)變和家屬對手術(shù)的接受程度的轉(zhuǎn)變。很多FCD患者會存在藥物治療無發(fā)作期，很大比例會復(fù)發(fā)，基于上述考慮，目前該類患者已被更早推薦進行手術(shù)治療。病例1在首次手術(shù)時行硬膜下電極+深部電極，未發(fā)現(xiàn)明確致癇灶，第二次行立體定向電極置入；其余5例患者均直接進行了立體定向電極置入。相較于硬膜下電極，SEEG對于溝底FCD的診斷價值更高。另外，病例3先后進行了SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝治療和激光毀損治療，目前整體隨訪半年，熱凝或激光毀損前，每日頻繁發(fā)作，治療當日，發(fā)作即消失，也說明微創(chuàng)治療對于該類病例療效顯著，且患者及家屬接受度較高。

癥狀學上，3組均有先兆存在，均出現(xiàn)在病灶對側(cè)肢體，有定側(cè)價值。而上肢先兆，可以與中央旁小葉等中央?yún)^(qū)內(nèi)側(cè)面起源的癲癇相鑒別；不同于S1、S2或島葉的感覺先兆[8]，如冷、熱、麻木、針刺、電擊等，該研究中患者出現(xiàn)的不適、發(fā)酸等先兆明顯區(qū)別于上述感覺先兆，這也可以將其與中央?yún)^(qū)及島葉癲癇相鑒別?？陀^癥狀學上，腹側(cè)組因入組病例最多，記錄到更多癥狀學，包括過度運動、撇嘴、雙側(cè)非對稱強直及對側(cè)偏轉(zhuǎn)。過度運動常見于額葉，但在島葉、顳葉及頂葉癲癇中也都有報道，其中額葉癲癇中又以眶額回及額葉內(nèi)側(cè)面居多。國內(nèi)學者曾報道過度運動發(fā)作是額下回、額蓋癲癇常見癥狀之一。腹側(cè)組病例1起源于額蓋、額下溝后部，開始為右上肢不適，顱內(nèi)電極記錄顯示發(fā)作擴散至左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)面(主要累及前扣帶回背側(cè)BA32)時出現(xiàn)過度運動發(fā)作，而其過度運動為較為輕柔的過度運動Ⅱ型，這也符合Rheims等對過度運動Ⅱ型起源于運動前區(qū)內(nèi)側(cè)面及前扣帶回背側(cè)的歸納[9]。而腹側(cè)組病例2與內(nèi)側(cè)組病例6首發(fā)癥狀均為雙側(cè)非對稱強直，但起源不同。結(jié)合顱內(nèi)腦電圖分析，腹側(cè)組腦電圖起始與癥狀起始之間間隔4～6 s，而內(nèi)側(cè)組僅為1～2 s。顱內(nèi)電極證實雙側(cè)非對稱強直癥狀產(chǎn)生區(qū)為額葉內(nèi)側(cè)面，病例2發(fā)作起源于額下溝，但當放電傳導(dǎo)至額葉內(nèi)側(cè)面時才出現(xiàn)臨床癥狀，故腦電圖與癥狀起始間隔較直接起源于額葉內(nèi)側(cè)面的病例6更長(圖1)。而同為額下溝后部起源的病例3開始無癥狀，4～5 s后出現(xiàn)雙眼左斜，考慮放電累及額眼區(qū)(BA8)時出現(xiàn)臨床癥狀。而病例2與病例3的比較，說明額下溝后部本身可能不直接產(chǎn)生癥狀，傳導(dǎo)至周圍皮層或額葉內(nèi)側(cè)面出現(xiàn)癥狀。Rech等[10]通過電刺激研究提出額下回、額蓋通過額斜束與額葉內(nèi)側(cè)面連接，推測腹側(cè)組病例1和病例2的癥狀學可能與此纖維束功能有關(guān)。

運動前區(qū)背外側(cè)組也被進一步劃分為頭尾兩個區(qū)域，分別對應(yīng)猿猴的F7及F2區(qū)，頭側(cè)F7在猿猴類主要涉及眼睛，而人類為頭、眼；猿猴類F2背側(cè)對應(yīng)下肢，F(xiàn)2腹側(cè)對應(yīng)上肢[11]。本研究中背外側(cè)組雖然僅入組1個患者病例4，但患者癲癇發(fā)作起源于額上溝后部，屬于尾側(cè)區(qū)域，臨床癥狀也為肢體癥狀，無頭眼運動，與上述神經(jīng)解剖功能分區(qū)也是吻合的。

運動前區(qū)內(nèi)側(cè)面組pre-SMA、SMA分別對應(yīng)于猿猴的F6及F3區(qū)，猿猴的F6僅有上肢代表區(qū)，而F3臨近F6的頭背側(cè)為上肢代表區(qū)，F(xiàn)3緊鄰中央?yún)^(qū)的腹尾側(cè)為下肢代表區(qū)[11]。病例5起源于pre-SMA，沒有累及尾側(cè)SMA，可以解釋其僅有上肢癥狀。病例6起源于SMA，甚至部分累及中央前回前部，頭尾側(cè)均有涉及，故可以出現(xiàn)上下肢癥狀。

本研究中有手術(shù)病理的5例患者，病因均為FCD，排除了結(jié)節(jié)性硬化或外傷后、腦炎后等可能涉及更廣泛網(wǎng)絡(luò)的病因類型。Tassi等[12]對215例FCD Ⅰ型患者的研究中提到，31%可以磁共振陰性，也有研究提到有些FCD Ⅰ型患者MRI改變不突出，僅表現(xiàn)為灰白質(zhì)分界模糊或T2序列上信號略增強[13]。病例2為FCD Ⅰb，其磁共振陰性，PET也未發(fā)現(xiàn)局灶性代謝減低區(qū)(圖1)。FCD Ⅱb既可以在MRI上呈現(xiàn)“transmantle征”[14]，也可以有22%～40%MRI陰性[7,15]。病例1和病例4為FCD Ⅱb，病例1在第一次行硬膜下電極+深部電極置入時，最初的MRI上的影像學也是陰性的，即使第二次術(shù)前行3T MRI檢查，也僅表現(xiàn)為左側(cè)額蓋處可疑Flair序列信號增高，病例4也沒有“transmantle征”，僅僅表現(xiàn)為額上溝形態(tài)及走形異常。故該類高度懷疑FCD的患者，除了常規(guī)MRI、PET外，還需進行進一步影像學分析，如MRI-PET融合、皮層灰白質(zhì)交界、皮層厚度等多模態(tài)分析。

本研究總結(jié)了運動前區(qū)癲癇發(fā)作的臨床特征，癲癇發(fā)作主要為運動癥狀，包括面肌強直(撇嘴)、過度運動、偏轉(zhuǎn)、雙側(cè)或單側(cè)肢體強直。越靠近腹側(cè)，癥狀越復(fù)雜，如額下回、額蓋處可能出現(xiàn)過度運動、撇嘴等癥狀。越近內(nèi)側(cè)面，癥狀越簡單，主要為強直發(fā)作。運動前區(qū)發(fā)作一般不涉及情緒或植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可以有感覺先兆，多有定側(cè)價值，但感覺癥狀不特異，多為描述不清的不適感。頭皮腦電圖主要為外側(cè)裂上放電。借助于顱內(nèi)電極，準確定位，局限性皮層切除可以取得較好的預(yù)后，另外，對于運動前區(qū)溝底FCD，激光等微創(chuàng)技術(shù)有時也有較好的治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。