楊程，盧熊偉，彭炫，馮鵬程，王思濤，趙茜，龍江

2012煙霧病治療指南[1]中，曾推薦使用抗血小板藥物治療缺血型煙霧病(moyamoya disease，MMD)，隨后的回顧性觀察研究表明，入院前使用抗血小板聚集藥的缺血型MMD患者在住院時擁有更好的神經功能狀態(tài)[2]。但迄今仍無有效藥物能延緩或逆轉病變進展，而且需要平衡藥物所帶來的收益與風險。而MMD的外科手術治療已發(fā)展得相對成熟，從間接血管重建、直接血管重建到復合血管重建術。由于MMD圍手術期卒中的高致殘率、術后癥狀改善的不確定性，使得MMD的手術指征、術式的選擇一直是業(yè)界爭論的焦點。Deng等[3]的大型前瞻性隊列研究中推薦使用復合或直接血管重建來預防MMD患者缺血型卒中，而在預防出血型卒中方面，無論是直接、間接或是復合手術都無顯著差異。目前幾種手術方式對MMD的治療互為競爭和補充，仍缺少大型前瞻性對照實驗得出結論[4]。有研究顯示，較高的鈴木分期(Ⅳ-Ⅵ期)患者手術效果不優(yōu)于保守治療[5]，而Ⅰ、Ⅱ期在影像學診斷中的煙霧狀血管不如Ⅲ期最具代表性，并且隨著檢查手段的多樣化和患者就醫(yī)意識的提高，Ⅲ期和Ⅳ期是以后MMD的主體人群。本研究回顧性分析昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經外一科2016年8月—2020年8月收治的67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，對比復合血管重建術與保守治療的療效對以后臨床治療方案提供一些參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，其中男33例，女34例；年齡22～69歲，平均(46.7±10.5)歲；根據(jù)治療方式不同分為手術組和保守治療組，所有患者隨訪時長均大于6個月，平均隨訪(22.9±14.7)個月。手術組43例患者均接受顳淺動脈+大腦中動脈搭橋聯(lián)合腦-硬膜-動脈-顳肌血管貼敷術(STA-MCA+EDAMS)；保守組患者采取藥物治療，其中缺血型MMD主要予以抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)聯(lián)合或不聯(lián)合使用神經保護藥物(胞磷膽堿鈉、甲鈷胺等)、降脂藥，出血型MMD主要使用神經功能保護藥。納入標準：(1)研究中所有患者符合2012年日本MMD診斷指南中的診斷標準，且鈴木分期均在Ⅲ期或Ⅳ期；(2)所有患者年齡≥18歲，且都出現(xiàn)過MMD相關癥狀；(3)手術組只接受了單側STA-MCA+EDAMS手術，且均避開腦梗死、腦出血急性期1個月及以上；(4)所有保守組患者截止隨訪時都沒有接受MMD相關手術。排除標準：(1)鈴木分期在Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ期的MMD患者；(2)雙側手術的患者；(3)保守組患者出院后經歷了任何與MMD相關的血管重建手術；(4)經檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀MMD患者。

1.2 研究中的重要定義 (1)研究中的卒中定義為任何腦卒中事件，包括短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，如陣發(fā)性頭暈、一過性肢體麻木、一過性視物黑朦等；影像上觀察到的出血或梗死且有與之相符合的陽性神經系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如偏癱、失語、肢體麻木、再出血引發(fā)的意識障礙等。(2)本研究在以往神經功能障礙評估標準[6]中，納入了新發(fā)癥狀的因素，并進行改良。定義A和B為治療有效，定義C和D為治療無效(表1)。(3)遠期卒中事件定義為出院后3個月至隨訪期間內的任何卒中事件(包括原有卒中癥狀的再發(fā)，以及新的卒中癥狀發(fā)作)。

表1 神經功能結局評級表

1.3 觀察指標 研究的觀察指標包括患者入院及隨訪時的改良Rankin量表(modify Rankin scale,mRS)評分、治療后的神經功能結局、治療有效率、治療滿意率(患者及家屬的主觀感受)、遠期卒中情況(不包括死亡患者)。

2 結 果

2.1 臨床資料對比 典型病例見圖1。兩組之間單因素分析顯示年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史等無統(tǒng)計學差異。見表2。

A：術前DSA可見右側煙霧狀血管形成； B：術前腦血流量(cerebral blood flow，CBF); C：腦達峰時間(time to peak，TTP)； D：術后2個月CTA可見右側搭橋血管通暢； E：術后2個月CBF； F：術后2個月TTP； G：術中右側顳淺動脈與大腦中動脈M4段分支搭橋； H、I：吲哚菁綠造影聯(lián)合FLOW 800顯示血流速度及通暢性圖1 手術前后影像學對比及術中所見

表2 手術組與保守組一般資料對比

2.2 結局指標對比 見表3。手術組43例患者中，有9例出現(xiàn)圍手術期并發(fā)癥，其中切口愈合不良1例，肺部感染1例，硬膜下血腫1例，6例出現(xiàn)腦梗死。2例因術后大面積腦梗出院后隨即死亡，研究中沒有將死亡病例納入遠期卒中事件，但其他觀察指標中包括了他們的數(shù)據(jù)。手術組43例治療前后的mRS分差沒有明顯差異(P=0.102)，保守組24例治療前后的mRS評分有顯著差別(P=0.005)。手術組與保守組相比在神經功能結局、治療有效率、滿意率及遠期卒中率方面均無統(tǒng)計學差異。

表3 手術組與保守組的結局指標對比

2.3 手術組亞型分析 上一個分組中，沒有觀察到手術組病例mRS評分前后的變化，但為了明確是否存在缺血與出血亞型療效上的不同，本研究采取了進一步的分析。手術組中的缺血型MMD有2例出現(xiàn)了死亡，隨訪時的總體mRS評分沒有明顯改善(P=0.87)，而手術組中的出血型MMD在隨訪時的mRS評分改善明顯(P=0.01)，并且在遠期卒中率上明顯低于缺血型MMD[50%(13/26)比13.3%(2/15)，P=0.044]。兩個亞組在神經功能結局、治療有效率、滿意率方面無明顯差異。見表4。

表4 手術組結局指標

2.4 保守組亞型分析 保守組中的缺血型MMD在隨訪時mRS評分明顯改善(P=0.02)，而出血型MMD前后mRS評分無明顯變化(P=0.102)，兩個亞組在神經功能結局(P=0.136)、滿意率[93.8%(15/16)：100%(8/8)，P=1]、治療有效率[81.3%(13/16)：100%(8/8)，P=0.526]、遠期卒中率[50%(8/16)：12.5%(1/8)，P=0.178]無顯著差別。見表5。

表5 保守組結局指標

2.5 缺血型MMD亞組 本研究分別在手術組亞型和保守組亞型中觀察到了不同MMD類型療效的差異，將所有缺血型MMD的治療結局進行了統(tǒng)計對比。在所有缺血型MMD中接受保守治療的患者mRS評分改善明顯(P=0.02)，而手術對缺血型MMD總體沒有顯示出評分上的改善(P=0.87)。缺血型MMD無論接受手術治療還是保守治療，在各項結局方面都沒有統(tǒng)計差異。見表6。

表6 缺血型MMD結局指標

2.6 出血型MMD亞組 在所有出血型MMD當中，手術相比保守治療更能改善mRS評分(P=0.01)，兩組在神經功能結局、有效率、滿意度、遠期卒中率方面無明顯差異。見表7。

表7 出血型MMD結局指標

2.7 遠期卒中危險因素及回歸分析 本研究將患者分為遠期卒中組與未卒中組，并使用Man-WhitneyU檢驗和χ2檢驗篩選遠期卒中可能的危險因素。結果顯示手術、年齡、性別、高血壓、吸煙、鈴木分期、入院前發(fā)生卒中這些因素在兩組中無明顯差異，而缺血型MMD(P=0.007)和入院前TIA>1次/周(P<0.01)在兩組中存在明顯差異?？紤]到MMD分期進展和入院前卒中在臨床上對遠期卒中可能存在影響，所以研究將“Ⅳ期MMD”以及“入院前發(fā)生卒中”也納入Logistic回歸分析，結果顯示入院前TIA>1次/周(P=0.006)和缺血型MMD(P=0.028)是遠期卒中的危險因素。見表8-9。

表8 遠期卒中的可能危險因素

表9 遠期卒中危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

MMD需與煙霧綜合征相區(qū)別[7]，尤其是動脈粥樣硬化繼發(fā)的煙霧綜合征。MMD累及的動脈成向心性狹窄，而動脈粥樣硬化成偏心性狹窄。MMD主要病理學變化是內膜的增厚和中膜變薄，中膜因為平滑肌細胞壞死、變薄，內膜中的彈性層極度彎曲，出現(xiàn)遷移并增生的平滑肌細胞和增殖的成纖維細胞。而動脈粥樣硬化主要涉及動脈內膜的變化，雖然也存在中膜的平滑肌細胞遷移到內膜并增生，但其特征病理改變包括內皮下的脂質沉積、泡沫細胞出現(xiàn)、內膜鈣化、出血[8]。

以往的研究認為，MMD的患病率女性多于男性，但一項中國大型MMD流行病學分析了4 128例MMD患者[9]，研究認為MMD在中國沒有明顯的性別差異，男女比例為1∶1。本研究中67例患者男女比例也為1∶1，沒有觀察到性別上優(yōu)勢。本研究中圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率為20.9%，且均為術后發(fā)生，腦梗死最常見的術后并發(fā)癥，其發(fā)生率為14%(6/43)，并且因為腦梗死導致的死亡率高達33.3%(2/6)。Jang等[10]的研究中MMD圍手術期總的卒中發(fā)生率約為16.5%(26/158)，腦梗死的圍手術期發(fā)生率為13.3%(21/158)。岳建和等[11]的研究中圍手術期卒中率為21.4%(15/70)，腦梗死占80%(12/15)，由此可見圍手術期腦梗死發(fā)生率并不低。Li等[12]認為，良好的圍手術期血壓控制可以明顯減少圍手術期腦梗死的發(fā)生，其研究中對于所有出血型MMD的術中收縮壓維持在術前的基礎水平，而對于缺血型MMD的術中收縮壓控制在高于術前10 mmHg，一旦患者發(fā)生過度灌注綜合征，立即將收縮壓降低至120～130 mmHg之間，所有患者在術后被給予足夠的靜脈補液，該研究中的圍手術期腦梗死發(fā)生率僅為2.1%(4/186)。Hu等[13]對接受血管重建的患者使用FLOW 800技術進行術中血管匹配，將流速和直徑差距最小的動脈匹配為適合搭橋的供體和受體血管，研究發(fā)現(xiàn)在血管重建前，接受供體-受體血管匹配的患者比不接受血管匹配的患者術后過度灌注綜合征發(fā)生率更低[3.66%(3/82)：15.60%(17/109)，P=0.007]。

手術干預MMD的療效目前還無統(tǒng)一定論，以往大多數(shù)學者支持缺血型MMD患者行搭橋手術可改善局部血供及預后，2017版《煙霧病與煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識》中MMD患者無論缺血或出血均推薦積極手術[7]，Yamada等[14]報道手術治療能將MMD患者5年內的缺血中風率從(6.2±4.6)%降至(2.4±1.8)%。但不斷有新的研究否認缺血型患者的手術受益[15]，并稱出血型MMD患者才是手術受益群體。已有研究表明擴張的脈絡膜前動脈和后交通動脈是MMD出血的危險因素，且一側鈴木分期的進展可能導致對側出血[16]，手術能降低局部血運負荷，在一定程度上減少再出血發(fā)生。日本的一項前瞻性隨機對照實驗[17]證實了手術能減少出血型MMD患者5年的內的再出血率；李云杰等[18]的研究也認為外科手術治療僅對出血型MMD有利，它能明顯地延長無卒中生存時間。韓國學者的回顧性研究[10]對249例成人MMD進行手術與藥物治療分析，文章中認為出血型MMD患者行血管重建手術更有遠期受益，而缺血型MMD不管手術或是內科治療，遠期卒中風險相差無幾。在基于大數(shù)據(jù)分析的系統(tǒng)評價中更加證實了這一點。Li等[19]的薈萃分析中納入27篇研究，對比MMD不同治療方法的預后，總體外科手術組比保守治療組更能減少遠期中風危險(OR=0.26，P<0.001)；在出血型MMD患者中，手術治療相比保守治療能更有效預防中風的復發(fā)(OR=0.21，P<0.001)；而對于缺血型MMD患者，并沒有發(fā)現(xiàn)手術比保守治療帶來更多的益處，該研究還發(fā)現(xiàn)復合血管重建(包含直接血管重建)與間接血管重建相比更能有效預防卒中，且兩組間的圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。Wouters等[20]的研究也得出相似的結論，不支持缺血型患者行手術治療；而賈赫塵等[21]認為缺血型MMD手術后能明顯減少出血性卒中的風險，研究同時也支持了出血型MMD的外科療效。

本研究發(fā)現(xiàn)手術對出血型MMD顯示出了益處，它更能改善mRS評分。另一方面，缺血型的患者無論手術還是保守治療其遠期卒中率沒有明顯差異，但手術后的并發(fā)癥使得部分患者在隨訪時獲得較高mRS評分，所以整體評分不如保守組改善明顯?；貧w分析提示，缺血型MMD和入院前TIA>1次/周的患者遠期卒中率更高。出血型的患者多表現(xiàn)為頭痛伴顱內出血，而缺血型MMD主要表現(xiàn)為TIA的反復發(fā)作或腦梗死，因此缺血型患者可能具有更多的血流不穩(wěn)定因素和卒中敏感性。

本研究仍然存在一些不足，首先這是一個回顧性研究，可能存在選擇偏倚；第二，本研究的樣本量較少并且沒有將所有患者隨訪相同的時長；第三，本研究選擇的是中期MMD群體，結論不能完全應用在所有MMD患者上；第四，本研究對將TIA納入卒中的定義中，在一定程度上可能增加了入院前的卒中率和遠期卒中的發(fā)生率，期望未來的前瞻性隨機對照試驗有可能得出更準確的結論。

對于中期MMD而言，缺血型MMD行手術治療不優(yōu)于保守治療；出血型MMD行手術治療能明顯改善mRS評分，缺血型MMD患者和入院前TIA>1次/周的MMD患者遠期卒中發(fā)生率更高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。