林 麗，劉曉鶯，林朝春，石靈芳

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/福建省腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科,福建 福州 350014)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。由于乳腺癌的篩查逐漸普及和治療手段(包括手術(shù)、化療、放療、靶向藥物、內(nèi)分泌治療等)的提高，乳腺癌患者5年生存率高達(dá)90%以上[2]。乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)是乳腺術(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)25%～60%。國際疼痛研究協(xié)會(huì)將PMPS定義為乳房手術(shù)后腋窩、手臂內(nèi)側(cè)、胸壁至少持續(xù)3個(gè)月的神經(jīng)病理性疼痛(如麻木、灼熱、針刺等)，且排除感染引起[3]。PMPS在術(shù)后短時(shí)間或數(shù)個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，并可持續(xù)多年，嚴(yán)重影響患者情緒、認(rèn)知、睡眠、日?；顒?dòng)、社交和生活質(zhì)量，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。本研究探討了PMPS的影響因素，并建立PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床工作人員及時(shí)判斷PMPS高危患者提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2021年3月本院乳腺癌患者359例，根據(jù)是否出現(xiàn)PMPS分為PMPS組(104例)和非PMPS組(255例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理明確診斷為乳腺癌；(2)根治性手術(shù)；(3)神志清楚，配合良好，能獨(dú)立完成調(diào)查問卷；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)新輔助放、化療；(2)男性；(3)帶狀皰疹后神經(jīng)痛、骨性關(guān)節(jié)炎等慢性疼痛；(4)合并其他部位腫瘤；(5)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。

1.2方法 收集患者資料，包括年齡、教育程度、婚姻狀況、合并高血壓、合并糖尿病、合并貧血、合并低白蛋白血癥、吸煙史、飲酒史、術(shù)前體重指數(shù)、術(shù)前抑郁狀態(tài)、術(shù)前焦慮狀態(tài)、腫瘤位置、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、病理分期、術(shù)后內(nèi)分泌治療等。術(shù)前采用焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)估患者焦慮和抑郁狀態(tài)，量表均含20個(gè)條目，每個(gè)條目以1～4級(jí)評(píng)分，將各個(gè)條目得分相加為總粗分，總粗分乘以1.25后取整數(shù)為總分，SAS總分大于50分表明存在焦慮狀態(tài)，SDS總分大于53分表明存在抑郁狀態(tài)[6]。采用視覺模擬評(píng)分(VAS)評(píng)估患者疼痛程度，其中0分代表無痛，10分代表無法忍受的劇痛，患者根據(jù)自身疼痛程度標(biāo)記分?jǐn)?shù)[7]。以電話、門診的形式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為術(shù)后2年，每3個(gè)月隨訪1次；術(shù)后3～5年，每6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括癥狀、查體、彩色多普勒超聲、肺部CT等，記錄疼痛部位、程度、性質(zhì)、誘發(fā)或加重因素、持續(xù)時(shí)間等。隨訪截止時(shí)間為2021年12月，隨訪9～34個(gè)月，隨訪中位時(shí)間為21.5個(gè)月。比較2組臨床病理特征，分析PMPS獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以PMPS為因變量，logistic回歸分析中有意義的變量為預(yù)測(cè)變量,建立PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1PMPS發(fā)生情況 所有患者中，PMPS發(fā)生率為29.0%(104/359)。PMPS組中，麻木感47例，針刺感34例，灼熱感12例，其他11例；腋窩疼痛52例，手臂內(nèi)側(cè)疼痛29例，胸壁疼痛23例。

2.22組臨床病理特征比較 2組在教育程度、婚姻狀況、高血壓、糖尿病、術(shù)前貧血、合并低白蛋白血癥、吸煙史、飲酒史、術(shù)前身體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前抑郁狀態(tài)、腫瘤位置、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、病理分期、術(shù)后內(nèi)分泌治療方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組在年齡、術(shù)前焦慮狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)清掃、術(shù)后化療、術(shù)后放療方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床病理特征比較

續(xù)表1 2組臨床病理特征比較

2.3PMPS獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 年齡、術(shù)前焦慮狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)清掃、術(shù)后化療、術(shù)后放療是PMPS獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 PMPS獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

2.4PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型建立與驗(yàn)證 PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型見圖1。對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，ROC曲線下面積為0.724(95%CI：0.670～0.779)。見圖2。校正曲線與理想曲線一致性良好，預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀察值差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.743，P=0.235)。 見圖3。

圖1 PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型

圖2 PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

圖3 PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

根治性切除術(shù)是乳腺癌的主要治療方法，37%～40%的乳腺癌患者需行手術(shù)治療[8]。PMPS是乳腺癌術(shù)后常見的不良事件，本研究結(jié)果顯示，PMPS發(fā)生率為29.0%。COUCEIRO等[9]研究250例乳腺癌術(shù)后患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，PMPS發(fā)生率為44.4%，且患者疼痛最劇烈時(shí)VAS評(píng)分為5分。PMPS發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要由外周神經(jīng)改變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)重塑引起。神經(jīng)病理性疼痛是PMPS的基礎(chǔ)，手術(shù)的局部組織損傷使得皮膚傷害性感受器對(duì)刺激的敏感性增加。同時(shí)，周圍神經(jīng)損傷引起中樞神經(jīng)興奮性，繼發(fā)造成痛覺敏化[10]。PMPS會(huì)影響患者正常工作和生活，加重患者心理負(fù)擔(dān)。臨床上需要及時(shí)判斷PMPS高?；颊?，并盡早采取積極有效的治療措施。列線圖又稱諾模圖,可將不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以圖形化的形式展現(xiàn)出來,將各個(gè)危險(xiǎn)因素所對(duì)應(yīng)的評(píng)分相加,再查找預(yù)測(cè)值,量化個(gè)體出現(xiàn)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，從而提供個(gè)體化的預(yù)防措施。列線圖具有簡(jiǎn)捷、直觀、可視優(yōu)點(diǎn)，目前已在臨床廣泛應(yīng)用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，構(gòu)建的PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型ROC曲線下面積為0.724(95%CI:0.670～0.779)，校正曲線與理想曲線一致性良好，預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀察值無顯著差異，表明PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好的預(yù)測(cè)效能。本研究結(jié)果顯示，2組在年齡方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，年齡較小患者出現(xiàn)PMPS的風(fēng)險(xiǎn)增大[13]。其原因可能為：年輕患者腫瘤細(xì)胞惡性度更高，腫瘤復(fù)發(fā)可能性更大，預(yù)后較差，術(shù)中更可能行腋窩淋巴結(jié)清掃，且術(shù)后易出現(xiàn)焦慮、擔(dān)憂和心理困擾。而老年患者組織器官出現(xiàn)衰退，導(dǎo)致疼痛感受器敏感性降低[14]。放射治療是進(jìn)展期乳腺癌手術(shù)切除后常見的輔助治療手段，主要?dú)缧g(shù)后殘留的危險(xiǎn)病灶，可顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[15]。本研究結(jié)果顯示，2組在術(shù)后放療方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其原因可能與放療引起組織纖維化、血管狹窄引起的缺血、慢性炎癥造成神經(jīng)卡壓及肩關(guān)節(jié)肱骨運(yùn)動(dòng)受損有關(guān)。

腋窩淋巴結(jié)清掃是PMPS公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)切除范圍更廣，術(shù)中可能造成肋間臂神經(jīng)、臂內(nèi)側(cè)皮神經(jīng)損傷，引起胸壁部、腋窩及上臂內(nèi)側(cè)疼痛。一項(xiàng)研究對(duì)475例乳腺切除術(shù)后1年的患者進(jìn)行跟蹤調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，腋窩淋巴結(jié)清掃患者在休息時(shí)經(jīng)歷中重度疼痛的概率是對(duì)照組的3.1倍[16]。中國抗癌協(xié)會(huì)《乳腺癌診治指南與規(guī)范》推薦，腋窩淋巴結(jié)臨床陰性者應(yīng)行前哨淋巴結(jié)活檢，根據(jù)活檢結(jié)果決定是否進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)[17]。術(shù)前焦慮是PMPS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。罹患惡性腫瘤對(duì)機(jī)體是重大的應(yīng)激源，對(duì)患者身體、心理均造成嚴(yán)重創(chuàng)傷，焦慮癥是乳腺癌患者常見的心理問題[18]。焦慮癥患者表現(xiàn)為對(duì)腫瘤過度的恐慌、對(duì)手術(shù)并發(fā)癥的強(qiáng)烈擔(dān)憂、對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)難以控制的害怕，其內(nèi)心處于高度警惕狀態(tài)，因此會(huì)過度關(guān)心和放大軀體癥狀；同時(shí)疼痛會(huì)進(jìn)一步加重患者焦慮情緒，二者形成惡性循環(huán)[19]。術(shù)后化療會(huì)增加PMPS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。紫杉烷類化合物是乳腺癌化療的最重要藥物之一[20]，其中紫杉醇可造成神經(jīng)元微管功能喪失，引起周圍神經(jīng)病變，而周圍神經(jīng)病變的特征是周圍神經(jīng)損害后引起的麻木、灼熱和神經(jīng)病理性疼痛。

綜上所述，年齡、術(shù)前焦慮狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)清掃、術(shù)后化療、術(shù)后放療是PMPS獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于這些因素構(gòu)建的PMPS列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，有利于早期診斷PMPS并制定針對(duì)性預(yù)防措施。