王環(huán)君 李琳 高?；?陳娟 陳少波 皮銀珍

(長沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410005)

2型糖尿病(T2DM)是一種增齡性疾病。最新的流行病學調(diào)查顯示，我國大陸地區(qū)的成年人群糖尿病患病率達到12.8%，即1.298億，其中男性7 040萬，遠遠高于女性5 940萬，研究發(fā)現(xiàn)男性、高齡與糖尿病和糖尿病前期的風險顯著相關〔1〕。T2DM患者常常合并動脈粥樣硬化(AS)和骨質(zhì)疏松(OP)，兩者之間有很強的相關性和共同的影響因素〔2〕，隨著T2DM病程的延長，下肢動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率逐漸升高〔3〕。本研究旨在探索中老年男性T2DM患者外周動脈疾病(PAD)與骨密度(BMD)的關系，為T2DM慢性并發(fā)癥的診治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 2019年1月至2019年8月在長沙市第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的男性T2DM患者225例。T2DM診斷采用中國T2DM防治指南(2017年版)標準〔4〕。入選標準：①年齡≥50歲男性；②無發(fā)熱、感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、糖尿病酮癥酸中毒等應激情況；③無合并甲狀腺功能亢進癥、庫欣綜合征、惡性腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等疾?。虎軣o嚴重肝腎功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥2.5倍上限，肌酐≥133 μmol/L)；⑤既往無長期(≥6個月)或目前正在使用糖皮質(zhì)激素、格列酮類、利尿劑、維生素D、鈣劑及其衍生物、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般資料 年齡、身高、體重、血壓、糖尿病病程；有無吸煙史；有無高血壓、冠心病病史。計算體重指數(shù)(BMI)。

1.2.2生化指標測定 禁食10～12 h后次晨6∶30抽取靜脈血8～10 ml，采用貝克曼AU5800型全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、堿性磷酸酶等。比色法測定血清總鈣、檸檬酸法測定血清磷。電化學發(fā)光法測定甲狀旁腺激素(PTH)、血清骨鈣素(OC)、血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(sCTX)等；高壓液相色譜法測定25羥維生素D、糖化血紅蛋白(HbA1c)。采用血漿肌酐計算方法(改良后MDRD公式)計算腎小球濾過率(GFR)。

1.2.3踝臂指數(shù)(ABI)測定 采用日本Huntleigh Diagnostics公司生產(chǎn)的Hadeco Bidop ES-100V3型雙相動脈多普勒超聲儀對患者進行測量?；颊呷フ硌雠P，雙手置于身體兩側(cè)，手心向上。安靜休息15 min后，將血壓套袖縛于上臂，上臂袖帶氣囊標志對準肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2.5 cm左右。將相同的血壓套袖綁縛于同側(cè)踝關節(jié)上，觸診內(nèi)踝以確定脛后動脈位置，測量脛后動脈壓。記錄雙側(cè)上下肢動脈血壓，計算左右側(cè)ABI(下肢動脈壓/上肢動脈壓)，對每位受檢者重復測量兩次，取兩側(cè)數(shù)值低者作為該患者的ABI。如果ABI>1.3，提示有鈣化性動脈硬化，取趾動脈收縮壓與肱動脈收縮壓之比趾臂指數(shù)(TBI)來代替。根據(jù)ABI值將觀察對象分為兩組：ABI≥0.9為非PAD組，ABI<0.9為PAD組。

1.2.4骨密度測定 采用雙能X線骨密度儀(法國Medlink公司，Osteocore Type 3)測量每位患者腰椎、左側(cè)股骨頸、左側(cè)髖部的BMD值。OP診斷標準按2017年中華醫(yī)學會制定的標準〔5〕。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析、Spearman相關分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 本研究共納入患者225例，根據(jù)ABI值分為非PAD組(n=133)和PAD組(n=92)。與非PAD組相比，PAD組年齡、病程、合并冠心病例數(shù)、合并高血壓例數(shù)、BUN、Cr、UA、OP發(fā)生率均顯著升高(P<0.05)；HDL、GFR、股骨頸BMD、大轉(zhuǎn)子BMD、轉(zhuǎn)子間BMD、全髖BMD均顯著降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較〔M(P25～P75)〕

2.2腰椎、股骨頸和髖部BMD值與其他參數(shù)相關性分析 腰椎BMD與25羥維生素D呈正相關(P<0.05)，與年齡、堿性磷酸酶、OC、sCTX呈負相關(P<0.05)；股骨頸BMD與BMI、25羥維生素D、ABI呈正相關(P<0.05)，與年齡、堿性磷酸酶、sCTX呈負相關(P<0.05)；全髖BMD與BMI、25羥維生素D、UA、ABI呈正相關(P<0.05)，與年齡、OC、sCTX呈負相關(P<0.05)。見表2。

2.3股骨頸和髖部BMD的多元線性回歸分析 分別以腰椎、股骨頸、全髖BMD為因變量，以年齡、BMI、UA、25羥維生素D、堿性磷酸酶、OC、sCTX、ABI等為自變量進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示上述各自變量均不是腰椎BMD的相關影響因素(P>0.05)；年齡是股骨頸BMD負相關影響因素(P<0.05)，ABI、BMI是股骨頸BMD正相關影響因素(P<0.05)；ABI、BMI是全髖BMD的正相關影響因素(P<0.05)，年齡是全髖BMD負相關影響因素(P<0.05)。見表3。

表2 腰椎、股骨頸、髖關節(jié)BMD與其他參數(shù)相關性分析

表3 PAD與腰椎、股骨頸、髖關節(jié)BMD相關因素多元線性回歸分析

3 討 論

對病程僅1年內(nèi)的T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床AS的患者占比高達75%，而且高齡、男性患者更易發(fā)生AS，更應盡早篩查大血管病變〔6〕。內(nèi)皮細胞功能障礙是AS的早期表現(xiàn)，短暫或持續(xù)的高血糖狀態(tài)可導致血管內(nèi)皮功能損傷〔7〕。外周動脈疾病是T2DM常見的大血管病變，ABI是美國糖尿病協(xié)會推薦的外周動脈疾病的篩查與診斷方法〔8〕，也是診斷外周動脈疾病的最佳無創(chuàng)手段〔9〕。高齡、血脂紊亂、合并糖尿病、高血壓等是發(fā)生AS的危險因素。

糖代謝與骨代謝關系密切，糖尿病除了增加心血管風險，還與骨質(zhì)量的下降和骨折風險性的增加有關〔10〕。BMD是指單位體積或單位面積所含的骨量，是診斷OP最常用的手段〔5〕。T2DM患者骨量變化主要與病程、血糖水平、高糖引起的炎癥介質(zhì)、脂質(zhì)異常、鈣代謝異常、慢性血管并發(fā)癥等有關〔11〕。T2DM患者OP及骨折的發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者〔12〕，是引起骨骼損傷及骨脆性增加的獨立危險因素〔13〕。研究發(fā)現(xiàn)BMD與頸動脈內(nèi)膜厚度、心血管疾病等有顯著相關性〔14，15〕。對于絕經(jīng)后女性隨訪發(fā)現(xiàn)，BMD與頸動脈斑塊之間呈顯著負相關，而骨丟失與斑塊之間呈顯著正相關〔16〕。對越南1 460名50歲及以上人群研究發(fā)現(xiàn)，男性頸動脈內(nèi)膜厚度和BMD有相關性〔17〕，亞洲OP自我評估工具(OSTA)指數(shù)與動脈僵硬度(臂踝踝脈搏波速度)之間也存在顯著相關性〔18〕。對日本社區(qū)居住的老年男性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血糖與骨折風險升高呈線性關系，有糖尿病前期狀態(tài)的老年男性OP性骨折的風險也可能會升高〔19〕。OP較非OP人群更易發(fā)生AS〔20〕。OP性骨折的風險增加與血管內(nèi)皮功能障礙和血管結(jié)構(gòu)異常有關〔21〕。在敲除骨代謝相關基因的動物中出現(xiàn)了血管特征性改變，提示二者存在共同的信號途徑、轉(zhuǎn)錄因子和細胞外基質(zhì)的相互作用〔22〕。因此臨床上已將AS與BMD的測量聯(lián)系起來〔23〕。

年齡的增加使老年糖尿病患者鈣、磷的攝入減少，胃腸道對鈣的吸收減少；高血糖狀態(tài)可引起滲透性利尿，使鈣、磷的重吸收減少、排出增加，繼而引起甲狀旁腺激素分泌增加，增加骨鈣入血。維生素D不足也可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，使骨吸收增加，BMD減低；研究指出維生素D缺乏癥可能在外周動脈疾病和OP兩種疾病中起作用〔24〕。晚期糖基化終末產(chǎn)物/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體通過骨組織細胞發(fā)生病理機制改變影響骨代謝，使得骨組織細胞發(fā)生本質(zhì)改變，最終導致骨代謝平衡紊亂，骨骼脆性增加〔25〕。血脂異常也與OP有關〔26，27〕，異常的血脂水平可引起骨組織血管發(fā)生AS，導致骨骼血流灌注不足造成OP的發(fā)生。本研究中PAD組與非PAD組LDL差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與絕大多數(shù)老年糖尿病患者長期使用他汀類藥物有關。骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡能維持骨骼穩(wěn)態(tài)。高血糖狀態(tài)能影響成骨細胞和破骨細胞的活性〔28〕。OC是反映骨形成指標，由成骨細胞分泌的一種非膠原基質(zhì)蛋白。sCTX是反映骨吸收指標，其升高程度與破骨細胞活性增高的程度相一致。BMI越高，骨骼所接受的應力越高，能刺激骨形成，維持、提高骨強度和骨礦含量，預防OP發(fā)生和減少骨折風險。

髖部骨折是OP骨折中最嚴重的一種骨折，與非糖尿病患者相比，T2DM患者骨折的風險高1.2～3.0倍，尤其是髖部骨折〔29〕，男性T2DM中髖部骨折的風險會增加2.8倍〔30〕，髖部骨折后死亡風險會增加28%〔31〕。有研究也發(fā)現(xiàn)PAD與髖部骨折之間存在著顯著相關，RR為1.64〔95%CI(1.17～2.29)〕〔32〕。