王 云 牛 華 方浩徽

肺癌作為臨床上一類發(fā)病率較高的惡性腫瘤性疾病，是導致癌癥死亡的最主要原因之一，其中非小細胞肺癌占全部肺癌的80%以上，5年內的生存率僅占20%左右，對患者的生命和健康狀況造成嚴重的影響[1]。因此，采取科學有效的指標對非小細胞肺癌患者的預后進行合理評估具有重要價值。當前臨床工作中多依靠影像學檢查結果對腫瘤變化進行監(jiān)測，但該檢測方法缺乏特異性，且無法從多個角度對腫瘤變化進行分析后實施個體化治療。因此，篩選出更加便捷有效的指標對患者的生存情況及預后進行評價至關重要。近年來，隨著越來越多的臨床研究報道指出，炎性反應的發(fā)生及發(fā)展多促進著腫瘤的生長，且與腫瘤的不良預后具有密切的相關性。有研究[2]表明，C反應蛋白/清蛋白比率(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)最早在肝癌、胃癌以及胰腺癌當中發(fā)現(xiàn)，可作為預測各類消化系統(tǒng)腫瘤疾病的重要指標，同時該研究發(fā)現(xiàn)，CAR能夠從炎癥及營養(yǎng)代謝等方面完成對疾病的評估，由此推測CAR可能于肺癌預后同樣具有一定的預測價值。另有臨床資料[3]顯示，腫瘤細胞的生長及復制過程中多伴隨著能量代謝的改變，其中最為重要的一類現(xiàn)象即為腫瘤的有氧糖酵解，而乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)作為一種糖酵解酶，在既往的臨床研究[4]中被認為是惡性腫瘤有氧糖酵解以及細胞增殖的必需物質，在檢測癌癥時也可作為一類重要的標志物。但尚缺乏CAR、LDH在非小細胞肺癌診斷中的預測指標研究，因此，本研究旨在分析CAR、LDH預測及評估非小細胞肺癌患者預后的情況，為臨床診斷及治療提供可靠及便捷的依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析安徽省胸科醫(yī)院2017年3月至2020年3月收治接受手術、化療或靶向治療等常規(guī)一線治療的95例非小細胞肺癌患者臨床資料，其中男性70例，女性25例，年齡32～81歲，平均(64.83±10.22)歲，吸煙56例，不吸煙39例，根據(jù)第八版AJCC肺癌分期標準，患者均經病理診斷為非小細胞肺癌，腫瘤臨床分期：Ⅰ期患者11例、Ⅱ期患者11例、Ⅲ期患者30例、Ⅳ期患者43例。納入標準：①臨床癥狀及體征、影像學及術后或穿刺活檢等病理學檢查后確診為非小細胞肺癌，符合《內科學(第8版)》[5]中診斷標準；②進入研究前未合并急性或者慢性肝炎者，無甲狀腺功能異常者；③無自身免疫性疾病者、無免疫抑制劑藥物治療史者；④治療前未接受任何抗腫瘤相關治療。排除標準：在進入研究前合并存在急性或者慢性肝炎等癥狀；甲狀腺功能異常者，或存在自身免疫性疾病者；臨床資料缺失者及2年內失訪患者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 調取診斷為非小細胞肺癌患者的電子病歷，收集并記錄患者的臨床資料、實驗室指標、病理及影像學資料，收集患者基線資料、治療前血C反應蛋白(C-reactive protein ，CRP)、血清清蛋白(serum albumin，ALB)、LDH、影像學分期及病理診斷結果等。

1.2.2 觀察指標計算及分組 CAR值由CRP值除以ALB值得出。截斷值計算及分組：根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，計算治療前所有患者的CAR及LDH最佳截斷值，按照截斷值分為CAR高值組及CAR低值組，LDH高值組及LDH低值組。

1.2.3 臨床特征分析 分析CAR高值/低值組和LDH高值/低值組患者臨床資料，比較組間患者臨床資料差異。

1.2.4 生存分析 采用Kaplan-Meier分別分析CAR高值/低值組和LDH高值/低值組的總生存時間。Cox單因素及多因素分析影響患者生存期的危險因素。

1.2.5 隨訪方法 所有患者均為按期隨訪患者，隨訪計劃為每3周隨訪一次，隨訪方式采用門診或電話隨訪。隨訪終點為患者死亡或失訪。隨訪截止時間為2022年3月31日。

2 結果

2.1 ROC曲線確定CAR、LDH截斷值 共納入患者95例，治療后均隨訪2年，其中有60例患者死亡，35例存活。最佳截斷值的確定采用“尤登指數(shù)”，即敏感度+特異度-1，該指數(shù)值的取最大值處就是最佳的界值。根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制ROC曲線，計算出CAR截斷值為0.421。見圖1。同樣根據(jù)患者的生存狀態(tài)繪制ROC曲線，計算出LDH截斷值為190.00 U/L。見圖2。

圖1 CAR預測非小細胞患者生存狀態(tài)的ROC曲線

圖2 LDH 預測非小細胞患者生存狀態(tài)的ROC曲線

2.2 CAR高值組與CAR低值組非小細胞肺癌患者的臨床病理特征的比較 根據(jù)ROC曲線最佳截斷值CAR=0.421，將CAR分為高值組與低值組。分析兩組患者的臨床病理特征關系。結果顯示,CAR高值組與CAR低值組的性別、年齡、吸煙、體力狀況評分、ALB水平、LDH水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。CAR高值組與CAR低值組相比腫瘤臨床分期較高、CRP水平較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAR高值組與CAR低值組非小細胞肺癌患者的臨床特征比較

2.3 LDH高值組與LDH低值組的非小細胞肺癌患者的臨床特征的比較 根據(jù)ROC曲線最佳截斷值LDH=190.00 U/L，將LDH分為高值組與低值組，結果顯示LDH高值組及LDH低值組的性別、年齡、吸煙、體力狀況評分、腫瘤臨床分期、ALB、CRP相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。LDH高值組及LDH低值組相比CAR值較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 LDH高值組與LDH低值組的非小細胞肺癌患者的臨床特征的比較

2.4 CAR高值組與CAR低值組生存時間平均值與中位數(shù)統(tǒng)計比較 患者進行為期2年的隨訪，患者的中位生存時間為(329.07±135.70)d。生存分析發(fā)現(xiàn)，Kaplan-Meier以CAR作為因變量分析兩組患者的總生存期，設CAR高值組為group 1，CAR低值組為group 2，行Log-rank檢驗結果顯示，CAR高值組的中位生存時間明顯低于CAR低值組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3、圖3。

表3 CAR高值組與CAR低值組生存時間平均值與中位數(shù)對比

注：group 1為CAR高值組，group 2為CAR低值組。

2.5 LDH高值組及LDH低值組生存時間平均值與中位數(shù)統(tǒng)計比較 采用同樣的方法對LDH與預后的關系進行分析，可見，LDH高值組的中位生存時間明顯低于LDH低值組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4、圖4。

注：group 1為 LDH高值組，group 2為 LDH低值組。

表4 LDH高值組及LDH低值組生存時間平均值與中位數(shù)對比(U/L)

2.6 非小細胞肺癌存活組及死亡組患者的一般資料比較 死亡組與存活組的性別、年齡、吸煙、體力評分、腫瘤臨床分期相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。死亡組相比存活組CAR值、LDH值較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 非小細胞肺癌存活組及死亡組患者的一般資料比較

2.7 非小細胞肺癌預后危險因素Cox回歸分析 將一般資料作為自變量，連續(xù)性變量為原始數(shù)據(jù)(本例年齡)，分類變量數(shù)值化處理為，體力狀況評分：≤2分=0，>2分=1；腫瘤分期Ⅰ+Ⅱ=0，Ⅲ+Ⅳ=1；吸煙史 有=1，無=0；CAR高值組=1，低值組=0；LDH高值組=1，低值組=0)，將 2年生存狀況(賦值：死亡 =1，生存 =0)作為因變量，進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，結果顯示患者LDH、CAR 是非小細胞肺癌預后危險因素，P<0.05。見表6。設P<0.1作為剔除標準，P<0.05為納入標準，將PS評分、LDH、CAR三個危險因素納入Cox多元回歸分析，采用向前條件法多因素分析顯示僅LDH、CAR是非小細胞肺癌預后的危險因素，P<0.05。見表7。

表6 Cox單因素分析非小細胞肺癌生存期的危險因素

表7 Cox多因素分析非小細胞肺癌生存期的危險因素

3 討論

據(jù)調查資料[6]顯示，在我國范圍內，肺癌的發(fā)病率及病死率占全部惡性腫瘤中的首位，在當前臨床工作中關于該病的發(fā)生發(fā)展機制已經有了比較深度的探索與研究，但對預后的判斷并不理想。尤其是在目前臨床工作中所使用的支氣管鏡、影像學檢查以及痰液病理細胞學等手段，在診斷過程中具有一定的問題，誤診及漏診率較高，因此，在臨床工作中需要選擇容易獲得，且更具有臨床價值的生物標記物對肺癌患者的預后進行判斷[7]。

相關研究[8-9]資料顯示，炎性細胞因子的釋放與微環(huán)境的形成多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的相關性，該病變過程通過對機體免疫反應造成破壞，由此對腫瘤的發(fā)生發(fā)展帶來直接的影響。CAR作為當前一類新型的炎癥指標，與肺癌、肝癌以及膿毒癥等具有密切的相關性，同時有研究報道指出，CRP可作為反映諸多原發(fā)性惡性腫瘤預后的有效預測指標，ALB能夠用于反映腫瘤患者當前營養(yǎng)狀態(tài)的指標，兩指標均與腫瘤的預后具有密切的相關性[10-11]。LDH作為一種糖酵解酶，在缺氧的環(huán)境狀態(tài)下，葡萄糖能夠在各類酶的作用下生成丙酮酸，隨后在LDH的作用下生成乳酸，由此稱之為糖酵解[12-13]。同時，LDH也是能夠反映細胞代謝狀態(tài)的敏感性指標，在腫瘤發(fā)生早期即可表現(xiàn)出異常升高的趨勢，因此，對LDH在非小細胞肺癌等癌癥病變中具有較高的應用價值[14-15]。

本次研究結果顯示，CAR高值組與CAR低值組相比，腫瘤臨床分期較高、CRP水平較高，LDH高值組及LDH低值組相比，CAR值較高，差異均有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。同時，CAR高值組的生存率要明顯低于CAR低值組，LDH高值組的生存率要明顯低于LDH低值組。本研究進一步證實LDH、CAR水平增高與患者生存期縮短有關，且多因素分析結果顯示，基線水平升高的LDH和CAR是患者生存期縮短的獨立危險因素。

綜合分析可見，腫瘤分期晚患者營養(yǎng)狀態(tài)一般較腫瘤分期較早的患者差，入院檢測時晚期患者多數(shù)合并有低蛋白血癥，從而印證了CAR高值組與CAR低值組相比腫瘤臨床分期較高，且機體對腫瘤的治療耐受性差，因此有不良的預后表現(xiàn)。結合本研究結果，高水平的CAR及LDH是影響非小細胞肺癌患者預后的不良因素，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切的相關性，高水平的CAR及LDH所表現(xiàn)出的患者預后也相對較差。但本研究中腫瘤分期對預后的影響價值未能體現(xiàn)，可能與研究樣本較少有關，另外在臨床上可見部分分期較晚的患者擁有良好的體力評分情況下，為后續(xù)治療提供良好的身體耐受性，從而逆轉預后。

綜上所述，高水平的CAR及LDH是影響非小細胞肺癌患者預后的預測因子，具有較高的臨床指導意義。