王錦權(quán) 金 朋

膿毒癥是宿主應(yīng)對感染出現(xiàn)炎癥反應(yīng)失調(diào)引起的器官功能損傷，表現(xiàn)為危及生命的一組臨床綜合征[1]。膿毒癥患者的病死率較高，是感染引起患者死亡的主要原因。重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit, ICU)中膿毒癥較為常見,這可能與感染性休克患者需要收住ICU治療，同時重癥患者容易繼發(fā)院內(nèi)多重耐藥菌感染等因素有關(guān)[2]。2002年10月，在第15屆歐洲危重病協(xié)會(european society of intensive care medicine, ESICM)的年會上，由ESICM、美國危重病學(xué)會(society of critical care medicine, SCCM)和國際膿毒癥論壇(international sepsis forum, ISF)的專家們共同發(fā)起了“拯救膿毒癥運動(surviving sepsis campaign，SSC)”的倡議,并于2004年推出了第1版《拯救膿毒癥運動：重癥膿毒癥與感染性休克管理指南》[3]，至今已更新至第5版(2021版)[1]；但目前數(shù)據(jù)顯示，膿毒癥仍危及全球約4 900萬的患者[4]，其中有1/6～1/3的患者將死于膿毒癥[1]，膿毒癥和感染性休克目前仍是ICU醫(yī)師面臨的棘手問題。雖然在過去的10年中，有證據(jù)[4]表明，膿毒癥患者的病死率呈現(xiàn)下降趨勢，但未觀察到膿毒癥患者的病死率表現(xiàn)出持續(xù)性降低的趨勢。因此，ICU醫(yī)師一直在對膿毒癥的病因、病理機制、病情評估和治療方法改進等方面進行研究，努力尋找提高膿毒癥療效、降低患者病死率的突破口。加強對膿毒癥患者的精準(zhǔn)治療和管理，對生物學(xué)特征相似的患者進行臨床對照研究，將有助于評價目標(biāo)導(dǎo)向性治療措施的療效；對治療方案有效性的評估也更為準(zhǔn)確，這都需要依靠性能良好的病情評估體系。因此，在膿毒癥患者臨床診療過程中，對膿毒癥患者進行病情和預(yù)后的準(zhǔn)確評估十分重要。

1 危重癥評分的臨床應(yīng)用

2016年發(fā)布的膿毒癥定義中，將序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment, SOFA)評分變化≥2分作為膿毒癥的診斷指標(biāo)之一，故也有專家將SOFA評分稱為感染相關(guān)性器官衰竭評估(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)評分，該評分具有診斷及預(yù)測膿毒癥患者在院病死率和ICU住院治療時間等功能。目前臨床常用于評估膿毒癥患者病情及預(yù)后的危重癥評分有：第二代急性生理與慢性健康狀況Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ)和全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)評分，英國國家早期預(yù)警評分(national early warning score, NEWS)在臨床及科研工作中也經(jīng)常被使用[5-6]。在一項對不同危重癥評分臨床應(yīng)用價值的研究中，共納入8 204例擬診為膿毒癥患者，有286例(占3.5%)患者在就診后10 d內(nèi)死亡，490例(占6.0%)患者在就診后30 d內(nèi)死亡；研究發(fā)現(xiàn)NEWS對膿毒癥患者病情及預(yù)后的評估效果最好，其次是快速序貫器官衰竭評分(quick sequential organ failure assessment, qSOFA)和SIRS評分，3種評分的受試者工作特征曲線下面積(the area under the receiver operating characteristic, AUC)分別為，10 d內(nèi)死亡 AUC: 0.837、 0.744、 0.646； 30 d 內(nèi)死亡AUC: 0.779、 0.697、 0.631；NEWS比qSOFA和SIRS評分更能準(zhǔn)確地預(yù)測擬診膿毒癥患者的10 d和30 d病死率[7]。一項納入急診科1 622例擬診膿毒癥患者的研究[8]將快速急診醫(yī)學(xué)評分(rapid emergency medicne score, REMS)與SIRS、qSOFA和NEWS在預(yù)測擬診膿毒癥患者在院病死率方面進行比較，其中457例(占28.2%)患者在院死亡；REMS對在院病死率的預(yù)測能力最強(AUC: 0.62; 95%CI:0.59～0.65)，明顯高于qSOFA (AUC: 0.58; 95%CI:0.55～0.60;P=0.005) 和SIRS評分(AUC: 0.52; 95%CI: 0.49～0.55;P<0.001)，但與NEWS比較無明顯優(yōu)勢(AUC: 0.61; 95%CI: 0.58～0.64;P=0.27)；該研究認(rèn)為在預(yù)測擬診膿毒癥患者在院病死率方面，REMS是一種比qSOFA和SIRS評分準(zhǔn)確性更高的早期預(yù)警評分。劉清等[9]對295例膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評分、血乳酸及2者聯(lián)合預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的AUC分別為0.717、0.663和0.734；認(rèn)為入院24 h內(nèi)APACHE Ⅱ評分對膿毒癥患者的預(yù)后有良好的預(yù)測能力，但APACHE Ⅱ評分和血乳酸聯(lián)合應(yīng)用能提高該預(yù)測能力。雖然上述危重癥評分可有效評估重癥患者的病情及預(yù)后，但由于危重癥評分需要的臨床檢測數(shù)據(jù)較多，從而限制了臨床醫(yī)師使用的積極性和病情評估的及時性。

2 生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

由于危重癥評分系統(tǒng)需要參數(shù)較多，臨床應(yīng)用較為復(fù)雜，使用單一的生物標(biāo)志物來評估患者病情及預(yù)后較為便捷，容易被ICU醫(yī)師所接受。因此，臨床上迫切需要公認(rèn)的、高效能的生物標(biāo)志物用于膿毒癥的診斷和病情及預(yù)后評估。膿毒癥患者可表現(xiàn)一系列生物指標(biāo)異常升高，如液相模式識別分子(pattern recognition molecules, PRMs)、補體系統(tǒng)、細(xì)胞因子、趨化因子、損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)等；相關(guān)研究論文已報告在膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)有250多種生物指標(biāo)可被檢測出異常變化，但還需要進行大量的工作來確定生物標(biāo)志物的最佳組合，用于膿毒癥的快速診斷、評估療效和患者的預(yù)后[4,10]。有些生物標(biāo)志物因非臨床常用檢測指標(biāo)，限制了它們在臨床頻繁應(yīng)用的可能性。從臨床常用的病情觀察指標(biāo)中，探尋可靠的、可評估病情變化及患者預(yù)后的檢驗指標(biāo)并廣泛應(yīng)用于臨床是目前ICU醫(yī)師的努力方向。血常規(guī)檢測是臨床常用的檢測手段，如果能使用血常規(guī)中的參數(shù)，如紅細(xì)胞分布寬度與血小板計數(shù)比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值等指標(biāo)評估膿毒癥患者病情及預(yù)后[11-12]，將極大地方便ICU醫(yī)師對膿毒癥治療效果及患者預(yù)后的評估。黃鑫等[12]研究發(fā)現(xiàn)，入院24 h的平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)預(yù)測尿源性膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險的AUC為0.888，最佳截斷值為12.1 fL時，敏感度為72.7%，特異度為98.4%；APACHE Ⅱ評分預(yù)測膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險的AUC為0.914，當(dāng)最佳截斷值為18分時，敏感度為81.8%，特異度為82.8%；該研究認(rèn)為尿源性膿毒癥患者入院24 h MPV與APACHE Ⅱ評分預(yù)測患者的28 d死亡風(fēng)險作用相近，且使用方便快捷可推薦用于預(yù)測尿源性膿毒癥患者28 d死亡風(fēng)險。

C反應(yīng)蛋白/血清清蛋白比值(C reactive protein-to-albumin ratio, CAR)也被用于嚴(yán)重?zé)齻颊甙l(fā)生膿毒癥及其預(yù)后的評估，一項納入196例患者的研究中，83例患者在燒傷后30 d內(nèi)發(fā)生膿毒癥，發(fā)生率為42.3%；入院時的CAR (OR: 2.25, 95%CI:1.33～3.56;P=0.009)是嚴(yán)重?zé)齻颊甙l(fā)生膿毒癥的獨立危險因素，入院時CAR≥1.66則提示患者燒傷后30 d生存率較低(P=0.005)[13]。Jekarl等[14]研究了降鈣素原(procalcitonin, PCT)作為膿毒癥患者預(yù)后評估標(biāo)志物的臨床應(yīng)用價值，共納入擬診細(xì)菌感染患者248例，有185例(占84.6%)呼吸或泌尿系統(tǒng)感染患者的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性而診斷為膿毒癥，其預(yù)測膿毒癥AUC分別為：PCT 0.682 (95%CI: 0.589～0.765)，血白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count, WBC)0.611(95%CI: 0.455～0.633)，CRP 0.583 (95%CI: 0.487～0.673)，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)0.540 (95%CI: 0.515～0.699)；膿毒癥組中，非存活組初始PCT (23.2 ng/dL)高于存活組(8.1 ng/dL)(P=0.005)，提示PCT可預(yù)測膿毒癥患者的不良預(yù)后。Cabral等[15]對葡萄牙Coimbra燒傷病房住院患者進行研究，選擇燒傷面積占體表總面積(total body surface area, TBSA)≥15%的142例患者，發(fā)現(xiàn)患者燒傷后前7 d PCT的范圍和中位值對膿毒癥診斷和在院病死率的預(yù)測具有重要意義，PCT水平的變化與膿毒癥的演變和結(jié)局有關(guān)；因燒傷面積影響PCT的準(zhǔn)確性，對燒傷面積小于40% TBSA的患者評估膿毒癥的診斷和預(yù)后更為可靠。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)作為膿毒癥患者診斷和預(yù)后評估的生物標(biāo)志物研究較多，一篇meta分析納入了21項符合標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果，共有1 876名患者的數(shù)據(jù)(其中膿毒癥患者1 206例)；膿毒癥患者的血MIF水平較健康對照組顯著升高，其標(biāo)準(zhǔn)化平均差異為1.47 (95%CI: 0.96～1.97;P<0.001)，高于非感染性全身性炎癥反應(yīng)組患者的SMD 0.94 (95%CI: 0.51～1.38,P<0.001)[4]。曾文美等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者入住ICU首日血乳酸、PCT、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、IL-8 與患者預(yù)后明顯相關(guān)，血IL-6、IL-8濃度是預(yù)測膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能障礙的重要指標(biāo)。

綜上所述，目前對合理選擇膿毒癥患者病情評估的生物學(xué)指標(biāo)的研究較多，臨床常用的生物學(xué)指標(biāo)需要滿足檢測便捷、臨床常規(guī)開展等條件。細(xì)胞因子對于診斷明確的膿毒癥患者的病情評估和預(yù)后判斷具有較好的臨床應(yīng)用價值，但其反映的是機體炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，缺乏特異性。上述臨床研究認(rèn)為，MPV、CAR、CRP和ESR等指標(biāo)，在膿毒癥患者的病情及預(yù)后的評估中具有一定的應(yīng)用價值，但未能獲得專家們公認(rèn)；PCT的預(yù)測價值受到所感染病原體的影響較大，具有一定局限性；臨床上需要繼續(xù)探究和驗證檢測便捷的生物標(biāo)志物，用于膿毒癥患者的診斷、病情評估及預(yù)測患者的預(yù)后。

3 組織灌注指標(biāo)的臨床應(yīng)用

組織低灌注是膿毒癥病情加重并導(dǎo)致患者死亡的重要病理生理改變之一。中心靜脈-動脈血二氧化碳分壓差與動脈-中心靜脈血氧含量差的比值(Pcv-aCO2/Ca-cvO2)、血乳酸清除率(lactate clearance rate, LCR)能較好地反映患者組織灌注狀況，可用于評估感染性休克患者的病情，并研判治療效果及疾病發(fā)展方向，幫助ICU專家及時制訂治療方案或調(diào)整治療策略，有益于感染性休克患者的救治。高雪花等[17]對145例感染性休克患者研究發(fā)現(xiàn)，Pcv-aCO2/Ca-cvO2患者預(yù)后的AUC為0.862 (95%CI: 0.795～0.914)，LCR的AUC為0.820 (95%CI: 0.748～0.879)；若Pcv-aCO2/Ca-cvO2聯(lián)合LCR的AUC為0.919(95%CI: 0.862～0.958)，提示采用Pcv-aCO2/Ca-cvO2聯(lián)合LCR可更好地研判感染性休克患者病情及評估患者預(yù)后。趙婷婷等[18]也提出Pcv-aCO2/Ca-cvO2聯(lián)合LCR預(yù)測患者預(yù)后的靈敏度為80.00%，優(yōu)于單一指標(biāo)；Pcv-aCO2/Ca-cvO2聯(lián)合qSOFA對老年感染性休克患者預(yù)后的評估具有一定臨床應(yīng)用價值。由此可見，組織灌注指標(biāo)的應(yīng)用，對ICU醫(yī)師評估感染性休克患者的治療效果、指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，具有較大的臨床意義。

4 急性胃腸道損傷(acute gastrointestinal injury, AGI)預(yù)測模型

胃腸道不僅是重癥患者發(fā)生膿毒癥和多器官功能障礙的“原動力”器官，而且是膿毒癥患者受損傷最早和最嚴(yán)重的器官之一[19]。膿毒癥引起AGI發(fā)生率較高；有報道指出膿毒癥及感染性休克患者AGI的發(fā)生率可高達(dá)60%[20]。2012年，ESICM根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)和專家們意見建議臨床醫(yī)師對膿毒癥患者發(fā)生AGI的易患因素給予密切關(guān)注，并提前進行積極干預(yù)，預(yù)防AGI的發(fā)生[21]。 AGI分級方案對于確定膿毒癥患者胃腸道功能障礙的嚴(yán)重程度實用性較強，并可作為AGI的預(yù)測及患者預(yù)后的評估指標(biāo)。目前研究[22]認(rèn)為，患者的AGI嚴(yán)重程度、APACHE Ⅱ評分和繼發(fā)性AGI均可以獨立預(yù)測膿毒癥患者的28天病死率。目前可以用于膿毒癥引起AGI的患者預(yù)后評估方法并不多，膿毒癥預(yù)測模型在美國已被廣泛應(yīng)用，并取得良好的臨床效果[23]。如果能借鑒建立膿毒癥預(yù)測模型的理念，用于膿毒癥引起AGI患者的死亡風(fēng)險模型的建立，將有利于完善膿毒癥患者的預(yù)后評估系統(tǒng)。

綜上所述，膿毒癥具有非特異性和異質(zhì)性的特點，臨床特征和病情演變在不同個體間差別較大；盡早診斷、精準(zhǔn)識別病情嚴(yán)重程度并對患者的預(yù)后做出初步判斷，是臨床醫(yī)師制訂合理、科學(xué)的膿毒癥個體化治療方案的前提和基礎(chǔ)。與膿毒癥相關(guān)的危重癥評分、生物標(biāo)志物及器官功能衰竭指標(biāo)將有助于膿毒癥的診斷、病情及療效評估和預(yù)后判斷，具有較高的臨床應(yīng)用價值，對觀察指標(biāo)變化趨勢的監(jiān)測和研判可為膿毒癥患者的早期診斷、病情及預(yù)后評估提供客觀依據(jù)。目前尚無公認(rèn)的單一生物標(biāo)志物可用于準(zhǔn)確評估膿毒癥患者的病情，現(xiàn)行的生物學(xué)標(biāo)志物對膿毒癥患者預(yù)后的評估價值仍需要深入研究、論證。多生物標(biāo)志物聯(lián)合評估較單一生物標(biāo)志物的評估準(zhǔn)確性更高，但檢測費用也相應(yīng)增加，如何優(yōu)化評估指標(biāo)，已成為ICU醫(yī)師今后的研究重點。