王希龍， 修家偉， 李 旭， 孟 浩， 劉 博， 徐 惟， 丁仁泉， 李 博，王 通， 劉星池， 滕 洪， 許世廣

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 胸外科，遼寧 沈陽 110016

食管癌是一種常見的高侵襲性和高致死性消化道惡性腫瘤，組織學(xué)分型主要為食管腺癌和鱗癌[1]。 約70%食管癌在確診時(shí)已進(jìn)展至局部晚期，單純按照傳統(tǒng)食管癌手術(shù)理念進(jìn)行手術(shù)的治療效果和預(yù)后均較差[2]。 現(xiàn)階段針對(duì)食管癌的外科治療常用手段為手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后輔助治療，但術(shù)后輔助治療對(duì)于手術(shù)治療效果未有明顯提升[3]。 隨著腫瘤治療理念的推進(jìn)，將術(shù)前新輔助治療用于局部晚期食管癌這一理念為食管癌外科治療提供了新思路。 術(shù)前新輔助治療旨在通過食管癌術(shù)前聯(lián)合化療降低食管腫瘤病理分期，減少術(shù)中需切除的食管癌腫瘤體積，最大程度消滅可能存在的食管癌轉(zhuǎn)移灶，提高R0 切除率，實(shí)現(xiàn)局部晚期食管癌手術(shù)效果的提升。 有研究顯示，術(shù)前新輔助治療可使腫瘤手術(shù)實(shí)現(xiàn)術(shù)前病理完全緩解[4]。 程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death receptor，PD)-1 抑制劑是免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于免疫治療的常見藥物，在霍奇金淋巴瘤的臨床應(yīng)用已經(jīng)得到認(rèn)可[5]，在食管癌中應(yīng)用也可發(fā)揮提高手術(shù)安全性和抑制食管腫瘤活性的作用[6]。 本研究旨在觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇＋順鉑化療用于局部晚期食管癌術(shù)前新輔助治療的臨床效果。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院2021 年3—12 月收治的43 例接受術(shù)前新輔助治療及食管癌根治手術(shù)的局部晚期食管癌患者的臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn):符合局部晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，首次接受食管癌相關(guān)治療。 排除標(biāo)準(zhǔn):合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或嚴(yán)重原發(fā)性臟器功能異常；已經(jīng)進(jìn)行過臨床干預(yù)，可能引起術(shù)前新輔助治療效果改變[8]。根據(jù)治療方法不同，將患者分入A 組(n ＝23)和B 組(n ＝20)。 A 組術(shù)前應(yīng)用白蛋白紫杉醇＋順鉑化療；B 組術(shù)前應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇＋順鉑化療。 A 組中，男性20 例，女性3 例；平均年齡(63.73 ±3.32)歲；鱗癌19 例，腺癌4 例；T1 期2 例，T2 期4 例，T3 期11 例，T4 期6 例；N1 期8 例，N2 期15 例。 B 組中，男性18 例，女性2 例；平均年齡(64.21 ±3.27)歲；鱗癌17 例，腺癌3 例；T1 期2 例，T2 期3 例，T3 期10 例，T4 期5 例；N1 期7 例，N2 期13 例。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)，具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均接受本院標(biāo)準(zhǔn)食管癌術(shù)前準(zhǔn)備。 A 組:第1、8 天靜脈滴注白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥歐意，H20183044)200 mg/m2，第2 ~4 天靜脈滴注順鉑(齊魯制藥，H37021358)40 mg/m2。B 組在A 組基礎(chǔ)上加用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥，S20190027)200 mg，第1 天輸注。 每21 d 為1 個(gè)治療周期。 兩組患者均于2 個(gè)周期的新輔助治療后間歇3 ~4 周，在完善術(shù)前檢查后行食管癌根治手術(shù)，切除標(biāo)本送病理科做進(jìn)一步病理分析。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的圍術(shù)期指標(biāo)，新輔助治療后近期治療效果，化療不良反應(yīng)發(fā)生率，術(shù)后T、N 降級(jí)情況及病理學(xué)完全緩解率。 近期治療效果評(píng)價(jià)[9]:完全緩解，在結(jié)束治療后癌灶徹底消失持續(xù)4 周以上；部分緩解，治療后癌灶雖不完全緩解，但長(zhǎng)徑之和較前縮小>50%；疾病穩(wěn)定，癌灶最大徑之和持續(xù)4 周以上保持縮小不足部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，或增加不足疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，或各個(gè)病灶長(zhǎng)徑乘積后加和結(jié)果較前縮小< 50%，或增大≤25%；疾病進(jìn)展，癌灶最大徑之和較前增加>25%或有癌灶新發(fā)，或新發(fā)癌性胸水、腹水；疾病緩解，完全緩解＋部分緩解。 病理學(xué)完全緩解定義:在病理水平上，術(shù)前新輔助實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞完全消退。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較 B 組R0 切除率高于A 組[90.0%(18/20)比60.9%(14/23)]，手術(shù)時(shí) 間 短 于 A 組[(264.48 ± 31.26) min 比(307.34 ±33.64) min]，術(shù)中出血量少于A 組[(264.81 ±30.33)ml 比(287.05 ±32.97)ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 A 組和B 組術(shù)后住院時(shí)間[(12.89 ±1.90)d 比(11.37 ±1.35)d]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者新輔助治療后近期治療效果比較 A 組完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、疾病進(jìn)展率、疾病緩解率分別為4.3%(1/23)、30.4%(7/23)、43.5% (10/23)、21.8% (5/23)、34.7%(8/23)， B 組 分 別 為 35.0% (7/20)、 45.0%(9/20)、15.0% (3/20)、 5.0% (1/20)、 80.0%(16/20)。B 組完全緩解率、疾病緩解率均高于A 組，疾病穩(wěn)定率低于A 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者術(shù)后T、N 降級(jí)情況及病理學(xué)完全緩解率比較 B 組T 降級(jí)、N 降級(jí)比例分別為75.0%(15/20)、55.0% (11/20)，均高于A 組的39.1%(9/23)、13.0% (3/23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。 B 組病理學(xué)完全緩解率為35.0%(7/20)，高于A 組的4.3%(1/23)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A 組白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血小板計(jì)數(shù)下降、貧血、惡心嘔吐、食欲下降、肝功能損傷、腎功能損傷、甲狀腺功能減退、皮疹發(fā)生率分別為26.1%(6/23)、21.8%(5/23)、39.1% (9/23)、34.7% (8/23)、21.8% (5/23)、21.8%(5/23)、13.0%(3/23)、4.3%(1/23)、0(0)，B 組分別為35.0%(7/20)、20.0%(4/20)、35.0% (7/20)、25.0% (5/20)、30.0% (6/20)、15.0% (3/20)、10.0% (2/20)、15.0% (3/20)、15.0%(3/20)。 A 組和B 組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。 患者不良反應(yīng)多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上僅3 例。 見表1。

表1 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況/例

3 討論

食管癌具有范圍廣、病死率高等特點(diǎn)[10-16]。 有研究報(bào)道，術(shù)前新輔助治療理念可顯著降低局部晚期食管癌患者的術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高生活質(zhì)量[17]。 有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者接受術(shù)前新輔助治療能夠在術(shù)前激活免疫系統(tǒng)，使活性增強(qiáng)的T 細(xì)胞全身游走，控制甚至消除微小食管癌病灶，縮小甚至清除轉(zhuǎn)移灶，縮短治療時(shí)間[18]，還可通過減輕食管癌病灶周圍組織水腫、在術(shù)前使食管癌降期等途徑提高食管癌R0 切除率[19]。

白蛋白紫杉醇通過結(jié)合食管癌腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)胞內(nèi)微管，從分子水平上影響微管聚合，導(dǎo)致食管癌腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程受阻[20]；順鉑通過損傷食管癌腫瘤細(xì)胞DNA 分子抑制癌癥進(jìn)程[21]。 以兩者為基礎(chǔ)的食管癌術(shù)前新輔助治療已被臨床醫(yī)師普遍采用，但其在術(shù)前病理學(xué)完全緩解率和食管癌手術(shù)R0 切除率等方面仍有不足。 人體免疫對(duì)腫瘤的作用具有兩面性:一方面，免疫系統(tǒng)可殺傷腫瘤細(xì)胞；另一方面，腫瘤細(xì)胞可改變機(jī)體免疫能力，經(jīng)過由消除到平衡再到逃逸的過程，最后逃避免疫殺傷作用[22]。 這一逃避機(jī)制主要是T 細(xì)胞膜上的表面蛋白PD-1 與腫瘤細(xì)胞膜表面的PD-L1 配體相結(jié)合所致，生理狀態(tài)下，主要作用是抑制免疫能力的PD-1 僅少量表達(dá)于T 細(xì)胞膜表面，而在腫瘤微環(huán)境中卻呈現(xiàn)高表達(dá)。 有研究報(bào)道，PD-L1 高表達(dá)與局部晚期食管癌不良預(yù)后有關(guān)[23]，這提示，PD-1抑制劑應(yīng)用于食管癌可使患者受益。 在食管癌腫瘤細(xì)胞中，病理狀態(tài)下高表達(dá)的PD-L1 與作為CD28 家族成員的PD-1 結(jié)合過度限制機(jī)體免疫，而PD-1 抑制劑可阻礙這一進(jìn)程，從而增強(qiáng)T 細(xì)胞對(duì)食管癌腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[24]。

卡瑞利珠單抗作為國產(chǎn)PD-L1 抑制劑應(yīng)用于術(shù)前局部晚期食管癌患者可提高R0 切除率，其聯(lián)合化療可顯著提升局部晚期食管癌患者的中位生存期[25]。 一項(xiàng)Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗在難以耐受化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的不良反應(yīng)，客觀有效率為33.3%，中位無進(jìn)展生存期為3.6 個(gè)月[26]。中國43 家醫(yī)院共同開展的一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、多中心對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)于既往經(jīng)過一線標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者，卡瑞利珠單抗組的臨床總生存期和無進(jìn)展生存期較化療組明顯改善，卡瑞利珠單抗組、化療組的6 個(gè)月總存活率分別為63%、55%，12 個(gè)月總存活率估計(jì)值分別為34%、22%，6 個(gè)月無進(jìn)展存活率估計(jì)值分別為22%、4%[27]。 一項(xiàng)關(guān)于卡瑞利珠單抗與化療聯(lián)合作為局部晚期食管鱗癌新輔助治療的多中心、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)研究結(jié)果顯示:55 例(91.7%)患者成功完成了整個(gè)2 個(gè)周期的治療，手術(shù)51 例，R0 切除50 例(98.0%)；在20 例(39.2%)患者中檢測(cè)到原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)的病理學(xué)完全緩解；5 例(9.8%)患者對(duì)原發(fā)腫瘤有完全緩解，但在淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)有殘留病變[28]。

自2020 年起，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南將卡瑞利珠單抗列為晚期食管癌的一線治療藥物，與同類進(jìn)口PD-1 抑制劑類藥物相比，卡瑞利珠單抗在價(jià)格上優(yōu)勢(shì)明顯，患者更易接受[29]。 本研究結(jié)果顯示:A 組和B 組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)，且患者不良反應(yīng)多為Ⅰ~Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)以上僅3 例。 但白悅等[30]關(guān)于術(shù)前新輔助治療用于Ⅲ期肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，加用卡瑞珠單抗后，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)明顯升高。考慮原因在于納入患者存在個(gè)體差異、藥物劑量不同、本研究樣本量較小等。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇＋順鉑化療用于局部晚期食管癌術(shù)前新輔助治療可顯著改善手術(shù)治療效果，提高病理學(xué)完全緩解率，且患者對(duì)于免疫治療聯(lián)合化療的并發(fā)癥可以耐受，這為局部晚期食管癌患者的治療提供了新思路。