李建英，劉遠(yuǎn)程，潘 楊

0 引 言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)穩(wěn)定期患者隨著疾病進(jìn)展，肺組織持續(xù)損傷，易出現(xiàn)病情急性加重，即COPD急性加重期(acute exacerbations of COPD，AECOPD)，導(dǎo)致患者頻繁住院，增加病死風(fēng)險(xiǎn)[1]。COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)頻繁出現(xiàn)急性加重，不僅會導(dǎo)致患者肺功能急劇下降，還將加速COPD病情進(jìn)展及死亡[2]。既往臨床常將肺功能檢測作為評估COPD患者急性發(fā)作及預(yù)后的重要手段。但因部分AECOPD患者病情較重，難以配合檢查，結(jié)果不準(zhǔn)確；且肺功能監(jiān)測無法早期預(yù)測COPD急性發(fā)作，應(yīng)用受限[3]。8-異前列腺素F2α(8-iso prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α)是前列腺素同分異構(gòu)體，可選擇性收縮腎臟、冠狀動脈等臟器血管，還可放大炎癥細(xì)胞及介質(zhì)作用，是評估氧化應(yīng)激狀態(tài)較為穩(wěn)定指標(biāo)[4]。白細(xì)胞介素-17(IL-17)是重要的炎癥免疫因子，可級聯(lián)擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放，產(chǎn)生強(qiáng)大的致炎性[5]。另一方面，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等被認(rèn)為是COPD發(fā)生、發(fā)展重要機(jī)制，可導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)及氣道病變[6]。結(jié)合血清IL-17、8-iso-PGF2α與炎癥及氧化應(yīng)激的關(guān)系可推測血清兩者與COPD穩(wěn)定期患者急性發(fā)作次數(shù)關(guān)系；但目前并無相關(guān)的研究證實(shí)。為炎癥研究假設(shè)，本研究將重點(diǎn)觀察血清IL-17、8-iso-PGF2α在COPD穩(wěn)定期患者中的表達(dá)，并分析兩者預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作情況的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月-2020年12月于本院完成治療及隨訪的140例出院后一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)≥2次的COPD穩(wěn)定期患者病歷資料(頻發(fā)組)；另收集同期于本院完成治療及隨訪的140例一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)為≤1次的COPD穩(wěn)定期患者資料(非頻發(fā)組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①COPD穩(wěn)定期符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)肺功能檢查、胸部CT檢查、血?dú)獾葯z查確診[7]；②患者在本院參照上述診治指南接受住院治療；③獲得隨訪結(jié)果，隨訪時(shí)間為1年；④臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果資料、隨訪資料等均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪1年期間病死患者；②合并終末期腎病、慢性乙型肝炎等重要器官疾病的患者；③合并慢性支氣管炎、哮喘等其他呼吸內(nèi)科疾病的患者；④合并胃癌、肺癌等惡性腫瘤的患者；⑤合并冠心病、慢性心力衰竭、急性腦梗死等影響血清8-iso-PGF2α水平疾病的患者；⑥合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃炎等影響血清IL-17水平疾病的患者。

1.2方法

1.2.1 急性發(fā)作次數(shù)統(tǒng)計(jì)研究納入所有患者均在本院接受治療并完成隨訪，隨訪時(shí)間為1年，截止于2020年12月30日。每個(gè)月進(jìn)行門診復(fù)查或電話回訪，隨訪內(nèi)容為隨訪1年期間各種類型的急性發(fā)作[符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，患者主訴癥狀的突然變化(基線呼吸困難、咳嗽、咳痰等)超過日常變異范圍]次數(shù)[8]。

1.2.2臨床資料收集設(shè)計(jì)基線資料填寫表，查閱患者相關(guān)資料并記錄研究所需基線資料情況。①基礎(chǔ)資料：主要包括患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、高脂血癥等)、吸煙史、COPD病程(<5年/5～8年/>8年)、肺功能分級(Ⅰ級/Ⅱ級/Ⅲ級/Ⅳ級)等[9]；②主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：于患者出院時(shí)，抽取空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血4 mL，以3000 r/min速率離心10 min(美國貝克曼公司提供的TG16-WS型離心機(jī))，離心半徑為15 cm。取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清8-iso-PGF2α、IL-17、IL-6水平；試劑盒均由上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司提供；采用免疫散射比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，試劑盒由美國R&D公司提供。上述操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。肺功能測定：于患者入院時(shí)，使用Master Screen肺功能檢測儀(德國Jaeger公司)測定并計(jì)算第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)值。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較頻發(fā)組患者血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6水平高于非頻繁發(fā)作組(P<0.05)；組間其他基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表 1 兩組患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室主要指標(biāo)比較

2.2多元回歸分析結(jié)果結(jié)果顯示，血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6異常表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)，血清8-iso-PGF2α、IL-17、CRP、IL-6過表達(dá)可能是患者頻繁急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表 2 各主要指標(biāo)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)關(guān)系的回歸分析結(jié)果

2.3預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者頻繁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)效能結(jié)果顯示，出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者頻繁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.910、0.854、0.949，AUC均>0.85，有一定預(yù)測價(jià)值；且當(dāng)兩者閾值分別為48.04pg/mL、54.99ng/L時(shí)，可獲得最佳預(yù)測價(jià)值。見圖1，表3。

圖 1 出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者頻繁急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的ROC曲線圖

表 3 COPD穩(wěn)定期患者出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測頻繁急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

2.4COPD穩(wěn)定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之間相關(guān)性的分析經(jīng)雙變Spearman直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，COPD穩(wěn)定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之間呈正相關(guān)(rs=0.482，P<0.001)。見圖2。

圖 2 COPD穩(wěn)定期患者血清8-iso-PGF2α、IL-17水平之間相關(guān)性的散點(diǎn)圖

3 討 論

COPD是多種因素參與的慢性氣道炎癥性疾病，吸煙、大氣污染、呼吸道感染等均可能是誘發(fā)COPD重要原因[10]。COPD急性發(fā)作在COPD疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，頻繁急性加重可能會增加COPD患者病死率，導(dǎo)致不良預(yù)后[11]。而炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等是導(dǎo)致COPD急性加重發(fā)生的重要機(jī)制[12]。

近年多種與COPD患者急性發(fā)作有關(guān)的炎性標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，CRP、IL-6等均是常見炎癥標(biāo)志物，其中CRP是急性時(shí)相蛋白，可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)、炎癥介導(dǎo)等途徑參與炎性反應(yīng)過程，被證實(shí)是評估AECOPD預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。IL-6具有促炎及抗炎作用，可促進(jìn)B細(xì)胞成熟，增加自然殺傷細(xì)胞裂解能力，增加促炎因子分泌，加重炎癥反應(yīng)[14]?，F(xiàn)已證實(shí)，IL-6在COPD進(jìn)展中具有多重炎癥介導(dǎo)作用，參與COPD急性發(fā)作[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，頻繁發(fā)作組COPD穩(wěn)定期患者血清CRP、IL-6水平高于非頻繁發(fā)作組，且兩者過表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)；但在本次研究全部觀察指標(biāo)中，兩者帶來的風(fēng)險(xiǎn)值并非最高，這可能是因?yàn)镃RP、IL-6均是常見炎癥指標(biāo)，易受合并基礎(chǔ)疾病、病程等因素影響有關(guān)。因此本研究未將其作為主要觀察指標(biāo)。

因炎癥介導(dǎo)了COPD的發(fā)生與發(fā)展，IL-17、8-iso-PGF2α作為特殊的炎癥標(biāo)志物，推測兩者可能與COPD穩(wěn)定期患者急性發(fā)作有關(guān)。其中IL-7可誘導(dǎo)IL-6、IL-8等促炎因子產(chǎn)生，進(jìn)一步調(diào)控中性粒細(xì)胞，使其在氣道內(nèi)被激活，在氣道相關(guān)炎癥疾病中發(fā)揮重要作用[16]。據(jù)報(bào)道，在COPD進(jìn)展中，IL-17可募集中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，釋放多種炎性因子，使氣道杯狀細(xì)胞分泌黏液增多，增加肺損傷[17]。8-iso-PGF2α是前列腺素家族成員，屬于生物活性明顯但性質(zhì)穩(wěn)定的脂質(zhì)過氧化物，易于檢測；且8-iso-PGF2α水平不受高脂飲食影響，是評估氧化反應(yīng)程度重要指標(biāo)[18]。研究顯示，氧化應(yīng)激可從多方面參與COPD發(fā)展過程，如通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)蛋白酶活性等[19]。本研究結(jié)果顯示，頻繁發(fā)作組患者出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17水平高于非頻繁發(fā)作組，且經(jīng)回歸分析發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17過表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)，可能是患者頻繁急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因子，說明出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17過表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)存在一定聯(lián)系。分析其原因可能為，IL-17通過促進(jìn)CXC趨化因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在呼吸道激活及募集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)過程，進(jìn)而損傷呼吸道及肺組織，參與氣道慢性炎癥反應(yīng)[20]。而慢性炎癥是COPD發(fā)展重要機(jī)制，進(jìn)而出現(xiàn)IL-17過表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)的結(jié)果。8-iso-PGF2α是前列腺素過氧化產(chǎn)物，過表達(dá)可刺激血管內(nèi)皮素-1生成，促進(jìn)血小板聚集及黏附，增加血管內(nèi)皮損傷風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致機(jī)體氧化失衡，增加氧化反應(yīng)程度[21]。而氧化應(yīng)激反應(yīng)不僅可直接參與COPD發(fā)展，還可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)參與COPD病理過程，進(jìn)而出現(xiàn)8-iso-PGF2α過表達(dá)與COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)的結(jié)果。

本研究繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者頻繁加重風(fēng)險(xiǎn)均有一定價(jià)值，且當(dāng)兩者的cut-off值分別取48.04pg/mL、54.99ng/L時(shí)，可獲得最佳預(yù)測價(jià)值，這也說明出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17過表達(dá)對預(yù)測COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)頻繁有一定價(jià)值，未來可考慮通過早期監(jiān)測COPD穩(wěn)定期患者出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17水平評估急性加重發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。若發(fā)現(xiàn)兩者表達(dá)異常升高，可采取相應(yīng)干預(yù)措施，如抗炎、抗氧化應(yīng)激等，可能對減少COPD穩(wěn)定期患者一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有一定意義。此外，本研究還觀察分析了血清8-iso-PGF2α、IL-17之間相關(guān)性，結(jié)果顯示，兩者呈正相關(guān)，說明8-iso-PGF2α、IL-17可能互相作用，共同促進(jìn)COPD進(jìn)展，這可能與兩者在炎癥中的作用有關(guān)，兩者均可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，因此當(dāng)其中某個(gè)指標(biāo)異常變化，另一指標(biāo)也將隨之變化。但目前并無相關(guān)的研究分析血清8-iso-PGF2α、IL-17之間關(guān)系，具體機(jī)制尚未明確。

綜上所述，COPD穩(wěn)定期出院時(shí)血清8-iso-PGF2α、IL-17過表達(dá)可能與一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有關(guān)，對預(yù)測一年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)有一定價(jià)值，入院時(shí)兩者過表達(dá)可能提示頻繁急性發(fā)作高風(fēng)險(xiǎn)，可指導(dǎo)早期治療方案的合理調(diào)整，可能對減少急性發(fā)作次數(shù)有一定價(jià)值。