陳 磊 曹齊生 王玉琴 黃 琦

1.安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤介入科，安徽馬鞍山 243000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽合肥 230000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是一種常見的肺癌類型，占全部肺癌的80%以上，早期癥狀不明顯，大部分患者確診時已進(jìn)入中晚期，手術(shù)療效差，多采用化療藥物治療[1-3]。GP 化療方案是治療NSCLC 的常用手段，能一定程度緩解患者病情，但整體效果不甚理想[4-5]。伴隨腫瘤基礎(chǔ)研究深入，免疫逃逸、免疫耐受的發(fā)病機(jī)制被闡明，新的治療方向出現(xiàn)——免疫治療[6]。程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）屬免疫抑制分子，能減弱免疫系統(tǒng)對細(xì)胞的反應(yīng)，抑制T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥活動，從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的目的[7-8]?？ㄈ瘥愔閱慰故且环N抗PD-1 的單克隆抗體，可有效延長NSCLC 患者生存周期[9]，但國內(nèi)相關(guān)研究缺乏。本研究旨在探討卡瑞麗珠單抗與GP 化療的聯(lián)用效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2021 年2 月安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的62 例NSCLC患者為研究對象，依照隨機(jī)抽簽法分為單一組和聯(lián)合組，各31 例。單一組男22 例，女9 例；年齡52～79 歲，平均（68.64±9.03）歲；腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（tumor node metastasis，TNM）分期：Ⅲc 期13 例，Ⅳ期18 例。聯(lián)合組男25 例，女6 例；年齡44～81 歲，平均（67.32±8.45）歲；TNM 分期：Ⅲc 期10 例，Ⅳ期21 例。兩組性別、年齡及TNM 分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究由安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過（批號：馬鞍山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理〔2019〕002 號）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①知曉本研究，簽署同意書；②符合《中國臨床腫瘤學(xué)會原發(fā)性肺癌診療指南（2018 版）》[10]中NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查證實(shí)；③初次治療；④依從性較好；⑤臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存時間＜3 個月；②合并其他惡性腫瘤；③既往接受免疫抑制劑治療；④伴有傳染性疾病、肝腎功能不全、原發(fā)免疫系統(tǒng)疾??；⑤伴有精神系統(tǒng)疾病；⑥伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良；⑦藥物過敏。

1.3 研究方法

單一組：采用GP 化療，即吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：619210102，規(guī)格：1 g）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：601200302，規(guī)格：10 mg），1000 mg/m2吉西他濱融于100 ml 生理鹽水，靜脈滴注，第1、8 天；75 mg/m2順鉑融于500 ml 生理鹽水，靜脈滴注，第1 天。聯(lián)合組：在單一組基礎(chǔ)上采用卡瑞麗珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：201907002A，規(guī)格200 mg），200 mg/次，靜脈滴注30～60 min，每3 周用藥1 次。兩組均以21 d 為1 個周期，共治療6 個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治療6 個周期后評估臨床療效，評估標(biāo)準(zhǔn)如下：所有病灶全部消失，并維持4 周以上為完全緩解（complete remission，CR）；病灶最大徑縮小≥30%，但未達(dá)到CR 為部分緩解（partial response，PR）；病灶最大徑縮小＜30%，或增大≤20%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；病灶最大徑增大＞20%或產(chǎn)生新病灶為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）[11]。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 比較兩組治療前與治療6 個周期后肺功能，指標(biāo)包括用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、最大通氣量（maximum voluntary ventilation，MVV），采用肺功能測試儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：Ganshorn Powercube Ergo）測定。

1.4.3 免疫功能指標(biāo) 比較兩組治療前與治療6 個周期后免疫功能指標(biāo)（CD4+、CD3+、CD8+），于治療前與治療6 個周期各采集患者3 ml 外周靜脈血，抗凝，采用流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BriCyte E6）測定，所有操作由我院檢驗(yàn)科有3 年以上工作年限的高年資醫(yī)師按說明書實(shí)施。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用Ridit分析、U 檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組FVC、FEV1、MVV 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療6 個周期，兩組FVC、FEV1、MVV 均高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（L，）

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（L，）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療6 個周期比較。FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼氣容積；MVV：最大通氣量

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組CD4+、CD3+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療6 個周期，兩組CD4+、CD3+水平均高于治療前，CD8+水平低于治療前，且聯(lián)合組CD4+、CD3+水平均高于單一組，CD8+水平低于單一組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（%，）

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較（%，）

注 t1、P1 代表兩組治療前比較；t2、P2 代表兩組治療6 個周期比較

3 討論

NSCLC 發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，臨床通常認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫狀況、營養(yǎng)狀況等有關(guān)[12-13]。對于NSCLC，臨床治療的關(guān)鍵在于抑制腫瘤細(xì)胞分裂、增殖，但發(fā)病初期特異性表現(xiàn)不明顯，易錯失最佳手術(shù)時機(jī)，這類患者多選擇放化療[14-15]。GP 化療在NSCLC治療中應(yīng)用廣泛，其中順鉑具有較強(qiáng)抗癌活性，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，吉西他濱主要作用于DNA 合成期腫瘤細(xì)胞，阻止其向S 期進(jìn)展[16-18]。但化療藥物毒副作用大，不僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，還會損傷正常細(xì)胞，患者會因難以耐受終止治療，預(yù)后較差[19]。

近年來，免疫治療逐漸成為腫瘤研究熱門領(lǐng)域?？ㄈ瘥愔閱慰棺鳛镻D-1 抑制劑能抑制免疫檢查點(diǎn)，使T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)被重新激活，從而逆轉(zhuǎn)T 淋巴細(xì)胞抗腫瘤應(yīng)答，發(fā)揮抗腫瘤作用，是目前治療NSCLC 新型藥物[20-22]。王善貴等[23]學(xué)者指出，在化療基礎(chǔ)上使用PD-1 抑制劑治療NSCLC，總有效率達(dá)59.18%，明顯高于使用單一化療方案的單一組（31.25%）。由本研究數(shù)據(jù)對比可知，聯(lián)合組治療效果優(yōu)于單一組，提示PD-1 抑制劑聯(lián)合GP 化療治療NSCLC 效果顯著，與上述研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，治療6 個周期，兩組FVC、FEV1、MVV 等肺功能指標(biāo)均較治療前改善，且聯(lián)合組改善程度較單一組高（P ＜0.05），顯示相較于單一給予GP 化療，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合GP 化療可更好改善NSCLC 患者肺功能。該結(jié)果出現(xiàn)的原因可能是卡瑞麗珠單抗抑制PD-1 及其配體間相互作用，從而中斷PD-1 介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)。

T 淋巴細(xì)胞水平是判斷NSCLC 患者免疫功能與預(yù)后的重要指標(biāo)，CD4+、CD3+屬輔助性T 淋巴細(xì)胞，能促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，水平下降可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，而CD8+屬抑制性T 淋巴細(xì)胞，其水平升高是造成細(xì)胞免疫損傷的基礎(chǔ)[24-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療6 個周期，聯(lián)合組CD4+、CD3+水平較單一組高，CD8+水平較單一組低（P ＜0.05），提示卡瑞麗珠單抗和GP 化療聯(lián)合治療NSCLC 患者，可更有效改善免疫功能。究其原因，PD-1 抑制劑能阻斷PD-1 與其配體PD-L1 結(jié)合，使T 淋巴細(xì)胞保持平衡狀態(tài)，進(jìn)而改善免疫功能。

綜上可知，卡瑞麗珠單抗聯(lián)合GP 化療治療NSCLC 效果顯著，能改善患者肺功能與免疫功能，值得推廣應(yīng)用。本研究存在一定不足，選取樣本量少、觀察時間短，未來需延長觀察時間、擴(kuò)大樣本量，探討該治療方案應(yīng)用于NSCLC 患者的遠(yuǎn)期效果。