王若蘭 韓祖成 袁 捷 張曉樂 王 佩

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腦病科，陜西西安 710004

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種高發(fā)病率疾病[1]。阿替普酶是目前用于AIS 靜脈溶栓的主要藥物之一[2]，可有效減少神經(jīng)功能殘疾和改善疾病預(yù)后[3]。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，具有出血傾向風(fēng)險(xiǎn)小、起效快的特點(diǎn)[4]?！栋⒓忧嘀委熂毙匀毖宰渲兄袊鴮＜夜沧R(shí)2021》[5]指出，阿加曲班可聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓用于AIS 的治療，但其有效性與安全性缺乏循證證據(jù)。故本文采用meta 分析方法，評(píng)價(jià)阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的有效性及安全性，以期為此治療方法提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)CT、MRI 診斷為AIS 的患者，年齡、性別不限；符合阿替普酶靜脈溶栓指標(biāo)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：基礎(chǔ)治療（basic treatment，BT）聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療。治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿加曲班治療。

(3) 工程處治方案。項(xiàng)目區(qū)山體高陡，多種形式的崩塌頻發(fā)而沖擊能量大，加之工程工期緊張，考慮到線路以路基形式通過，結(jié)合項(xiàng)目區(qū)坡腳存在較寬的河流階地等有利條件，決定在坡腳路基部位設(shè)置裝配式棚洞被動(dòng)防護(hù)方案。即棚洞結(jié)構(gòu)的樁柱及縱梁采用現(xiàn)澆型式，而棚洞頂板采用預(yù)制裝配的方式，以快速完成工程施工。放棄了工程施工速度較慢、全部現(xiàn)澆和對(duì)地基整體強(qiáng)度要求較高的明洞防護(hù)方案。棚洞上部根據(jù)危巖落石的沖擊能量，設(shè)置厚約4 m碎石土緩沖層，并在其中設(shè)置厚70 cm的EPS緩沖層，以進(jìn)一步提高棚洞的抗沖擊能力。

2.4.3.1 全血黏度5篇[10，12，13-14，18]文獻(xiàn)報(bào)道了全血黏度，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.04，I2=60%，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[13]后無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組全血黏度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.50，95%CI：-0.60～-0.40，P ＜0.000 01）。見圖5。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)數(shù)據(jù)明顯缺陷或提供不全；②同一試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；③結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)；④非學(xué)術(shù)型期刊文獻(xiàn)。

2.4.4 BI 評(píng)分

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索CBM、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫收集阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS 的RCTs。檢索的時(shí)限均從建庫至2021 年9 月。中文檢索式：（阿替普酶）and（阿加曲班）and（缺血性腦卒中or 腦卒中or 腦梗死）；英文檢索詞：（Alteplase）and（Argatroban）and（Stroke or ischemic stroke or cerebral infarction）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo)

中煤產(chǎn)品主要包括中煤脫介篩篩上物、中煤磁選尾礦、矸石磁選尾礦和掃選磁選尾礦。根據(jù)中煤產(chǎn)品的組成，發(fā)現(xiàn)介質(zhì)流失環(huán)節(jié)主要有以下幾方面：受原煤煤質(zhì)影響，中煤產(chǎn)品產(chǎn)量大，中煤脫介篩篩上物料厚度達(dá)到150 mm，脫介篩噴水噴不透，導(dǎo)致篩上物帶介高。經(jīng)多次檢測，篩上物帶介量平均達(dá)2.50 kg/t，最高時(shí)達(dá)到8 kg/t。中煤磁選機(jī)只設(shè)置1臺(tái)，處理量小，影響介質(zhì)回收。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1 版本對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括分配方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性及其他偏倚。將各文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)程度分為低風(fēng)險(xiǎn)、不確定風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件分析。計(jì)量資料用均數(shù)差（mean difference，MD）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，分類變量用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%CI 表示。當(dāng)P ＞0.10，I2≤50%時(shí)，表明各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)P ≤0.10，I2＞50%時(shí)，表明各研究間異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。若文獻(xiàn)數(shù)量≥10 篇，分析是否存在發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選概況

2.4.3.2 血細(xì)胞比容 5 篇[10，12，13-14，18]文獻(xiàn)報(bào)道了血細(xì)胞比容，異質(zhì)性檢驗(yàn)P ＜0.000 01，I2=90%，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[10，14，18]后無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血細(xì)胞比容低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.13，95%CI：-0.15～-0.12，P ＜0.000 01）。見圖6。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

13 篇[6-18]文獻(xiàn)中，共1170 例患者被納入并分析。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入研究方法學(xué)特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

13 項(xiàng)[6-18]隨機(jī)對(duì)照研究中，7 項(xiàng)研究[7，9，11-12，14，16，18]用隨機(jī)數(shù)字表法分組，6 項(xiàng)研究[6，8，10，13，15，17]提到用隨機(jī)但未明確說明具體方法，評(píng)為不確定風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)未提及盲法及分配隱藏，無結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失，未選擇性報(bào)告，無其他偏倚。見圖2。

回噴濃縮液后，爐膛溫度將會(huì)降低，此時(shí)要考慮焚燒爐出口煙溫是否滿足850℃、2 s的環(huán)保要求，計(jì)算示意見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

9 篇[7，9-10，12，14-18]文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.98，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：1.14～1.29，P ＜0.000 01）。見圖3。

隨著我國居民收入的持續(xù)增長，消費(fèi)結(jié)構(gòu)的不斷優(yōu)化，以及政府推動(dòng)的“十大擴(kuò)消費(fèi)行動(dòng)”等一系列政策措施的落地實(shí)施。目前，我國已成為全球最大的網(wǎng)上零售市場，2017年前三季度，實(shí)物商品網(wǎng)上零售額3.7萬億元，增長了29.1%，隨著網(wǎng)絡(luò)消費(fèi)的急速增長，要求網(wǎng)絡(luò)消費(fèi)質(zhì)量、物流、環(huán)保等各個(gè)方面的服務(wù)都更加成熟，它不僅考驗(yàn)電商平臺(tái)的營運(yùn)能力、物流企業(yè)的承載能力、政府部門的管理績效和參與者的社會(huì)誠信，作為一場綜合考驗(yàn)，我們更應(yīng)強(qiáng)調(diào)社會(huì)協(xié)同發(fā)展的效應(yīng)，站在服務(wù)人民群眾的基礎(chǔ)上，也應(yīng)滿足企業(yè)主體自身的利益發(fā)展需求[4]。

圖3 總有效率森林圖

2.4.2 NIHSS 評(píng)分

11 篇[6-8，11-18]文獻(xiàn)報(bào)道了NIHSS 評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)P ＜0.000 01，I2=76%，通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，去除文獻(xiàn)[7]后無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I2=30%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.73，95%CI：-1.94～-1.52，P ＜0.000 01）。見圖4。

兩名作者從納入的研究中獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，分歧通過第三方作者協(xié)商解決。

1.1.4 觀察指標(biāo) ①總有效率；②神經(jīng)功能缺損評(píng)分：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分；③血液流變學(xué)指標(biāo)（全血黏度、血細(xì)胞比容）；④Barthel 指數(shù)（Barthel index，BI）評(píng)分；⑤不良反應(yīng)。

觀察兩組患者術(shù)中麻醉效果、血糖控制、并發(fā)癥發(fā)生和手術(shù)完成情況，觀察兩組患者圍術(shù)期血糖檢測值、血酮體陽性率情況。

初檢獲得122 篇文獻(xiàn)，排除109 篇文獻(xiàn)，納入13 篇[6-18]文獻(xiàn)。流程圖見圖1。

圖6 血細(xì)胞比容森林圖

通常情況下，腋角及初回填要求至少密實(shí)度達(dá)到90%以上。夯實(shí)層至少應(yīng)達(dá)到距管頂150 mm的地方，距管頂小于300 mm的地方應(yīng)避免直接搗實(shí)。最終回填可采用原開挖土壤或其他材料，但其中不得含有凍土、結(jié)塊黏土及最大直徑超過100 mm的石塊。

4 篇[11，14，16，21]文獻(xiàn)報(bào)道了BI 評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.20，I2=36%，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組BI評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=7.63，95%CI：6.50～8.76，P ＜0.000 01）。見圖7。

圖7 Barthel 指數(shù)森林圖

2.4.5 不良反應(yīng)

4 篇[6，10-11，16]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，其中3篇[6，10-11]文獻(xiàn)經(jīng)統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），1 篇[16]文獻(xiàn)試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。

從“大數(shù)據(jù)”和“數(shù)據(jù)分析”中獲得價(jià)值的關(guān)鍵在于人本因素。一旦通過“數(shù)據(jù)分析”得出某種見解，改變商業(yè)決策、商業(yè)流程和員工行為來創(chuàng)造價(jià)值的主動(dòng)權(quán)還是掌握在人的手中。將“數(shù)據(jù)分析”得到的見解執(zhí)行出來只能由人來操作，我們都知道，策略的好壞完全取決于執(zhí)行效果。

2.4.6 偏倚檢驗(yàn)

以主要結(jié)局指標(biāo)NIHSS 評(píng)分為例，繪制出漏斗圖呈現(xiàn)不對(duì)稱的趨勢，可能存在發(fā)表偏倚。見圖8。

通過對(duì)患者的隨訪調(diào)查，所有患者臨床癥狀均明顯減輕或者完全消失，綜上所述，運(yùn)用平陽霉素碘化油乳劑經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療肝巨大血管瘤療效肯定，相對(duì)安全，并發(fā)癥較少，值得推廣應(yīng)用。

圖8 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分漏斗圖

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)AIS 患者血液流變學(xué)有明顯的異常[19]。在高水平血細(xì)胞比容時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧運(yùn)輸會(huì)由于血液黏度增加和腦血流量減少而減少[20]。還有研究指出AIS 患者血液黏度升高而處于高黏滯狀態(tài)[21]。

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，可高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結(jié)合并滅活其酶活性，從而發(fā)揮其抗凝作用[22]。阿替普酶激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶栓作用[23]。有研究者推論兩種藥物聯(lián)合治療AIS 效果更優(yōu)[24-25]，但仍缺乏循證學(xué)依據(jù)。meta 分析結(jié)果顯示，阿加曲班聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可以有效提高AIS 的有效率，改善神經(jīng)功能、生活能力、血液流變學(xué)，安全性較好，值得臨床推廣。但是，已有的臨床研究方案設(shè)計(jì)及實(shí)施存在諸多不足，可能存在偏倚。因此，仍需更多高質(zhì)量、多中心的臨床研究一步驗(yàn)證。