鄭候婷，孫玉華，王亞博，蔣欣，于思雨，李晨，劉亞林，王莉萍，靳展

（河南大學(xué)淮河醫(yī)院,河南 開封 475000）

1 臨床資料

患者，女，69歲，主因“突發(fā)頭暈伴視物不清5天”于2021年3月5日入院?；颊哂谌朐?天前行走時(shí)突發(fā)頭暈，非旋轉(zhuǎn)性，主要表現(xiàn)為頭重腳輕感，伴惡心，無嘔吐，伴視物模糊。遂就診于我院眼科，門診以“球后視神經(jīng)炎”收入眼科病區(qū)。5年前因“膽囊結(jié)石”行“膽囊切除術(shù)”，否認(rèn)高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病病史;無吸煙、飲酒史。家族史及個(gè)人史無特殊。眼科檢查：視力：右眼：指數(shù)/眼前；左眼：指數(shù)/30CM；雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在。行頭顱MRI示：雙小腦、顳枕葉、額頂葉及左側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)急性腦梗死（見圖1），MRA未見異常。(見圖2)。立即轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科治療。入神經(jīng)科查體：神志清楚，高級(jí)皮層功能正常，雙眼左側(cè)同向性偏盲，余腦神經(jīng)查體正常。四肢肌張力正常，四肢肌力5級(jí)，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征睜閉眼試驗(yàn)（-），深淺感覺無異常，四肢腱反射（++），雙側(cè)病理征陰性，頸部無抵抗，腦膜刺激征（-）。腹部壓痛，余內(nèi)科系統(tǒng)查體未見明顯異常。

圖1 頭顱MR示：急性多發(fā)腦梗死（右側(cè)半卵圓中心（A-D）、雙側(cè)枕葉(E-H)、雙側(cè)小腦半球(F-L)）

圖2 頭顱 MRA：腦動(dòng)脈MRA未見明顯異常

診療經(jīng)過：入科后完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查，血液學(xué)檢查:D－二聚體8.38mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物30.9ug/mL。血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、甲功三項(xiàng)等均正常。并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，顯示腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原51.29ng/mL，甲胎蛋白11.08ng/mL，CA-199、CA125、CA153、NSE均在正常范圍內(nèi)；血同型半胱氨酸、ANCA、抗心磷脂抗體等均無異常。頸動(dòng)脈超聲、動(dòng)態(tài)心電圖、心臟彩超、雙下肢深靜脈血管彩超未見明顯異常。腹部B超示：肝內(nèi)實(shí)性占位病變。（見圖3）腹部CT及增強(qiáng)示：1.肝左外葉不規(guī)則條片狀異常強(qiáng)化影，考慮膽管細(xì)胞癌可能性較大；2.膽囊切除術(shù)后。（見圖4）診斷為特魯索綜合征，治療上給予低分子肝素抗凝。后轉(zhuǎn)至普外科，于2021-03-27全身麻醉下行“肝占位切除術(shù)”術(shù)后病理示：距離斷面2.9cm處中分化肝內(nèi)膽管癌，大小約8cm×4.5cm×4.2cm，癌組織呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵及但未突破肝被膜，肝內(nèi)脈管內(nèi)見癌栓；分期Ⅱa。（見圖5）免疫組化結(jié)果：CK7（+），CK19（+），CDX-2(-),MUC5AC（灶+），MUC6（-），K167（+40%）。術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后給予化療，患者病情穩(wěn)定，隨訪至今，未再發(fā)生腦栓塞。

圖3 肝內(nèi)實(shí)性占位病變。

圖4 腹部CT：肝左葉低密度影（A）。腹部增強(qiáng)CT示肝左葉不規(guī)則條片狀異常強(qiáng)化影，考慮膽管細(xì)胞癌(B、C)。

圖5 （肝左葉）中分化腺癌病理切片圖（HE染色）圖5a為×10倍鏡下圖，圖5b為×40倍鏡下圖

2 討論

2.1 Trousseau綜合征

1865年法國(guó)醫(yī)生Trousseau[1]首次報(bào)道了一例由多發(fā)性靜脈血栓引起腦栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后將癌癥患者并發(fā)游走性靜脈血栓統(tǒng)稱為特魯索綜合征。Trousseau綜合征涵蓋了一系列疾病，包括慢性彌散性血管內(nèi)凝血、微血管病性溶血性貧血、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎和動(dòng)脈血栓形成。

2.2 動(dòng)脈血栓形成與惡性腫瘤關(guān)系

1865年Trousseau首次將靜脈血栓形成與惡性腫瘤聯(lián)系起來[2]。傳統(tǒng)上血栓形成和惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)一直集中在靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生上。惡性腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一是VTE,文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生率是非惡性腫瘤患者的4-7倍[3]。然而，癌癥患者動(dòng)脈血栓形成的流行病學(xué)很少受到關(guān)注。動(dòng)脈血栓形成主要包括缺血性腦卒中、心肌梗死、外周動(dòng)脈血栓形成。盡管有以缺血性卒中或心肌梗塞為首發(fā)表現(xiàn)的初始表現(xiàn)大量病例報(bào)告，但很少有大規(guī)模的、基于人群在癌癥病理診斷前幾個(gè)月發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的研究。研究表明，在癌癥診斷前的6個(gè)月內(nèi)，動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了近70%[5]，這種風(fēng)險(xiǎn)首先在癌癥診斷前大約5個(gè)月開始增加，然后逐漸上升，直到在癌癥診斷前一個(gè)月達(dá)到峰值，此時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加了五倍以上[4]。這將我們對(duì)Trousseau綜合征的認(rèn)識(shí)擴(kuò)展到動(dòng)脈事件。動(dòng)脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與癌癥分期有關(guān)，即隨著癌癥分期增加，動(dòng)脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，在先前發(fā)生過動(dòng)脈血栓栓塞事件的癌癥患者中，40% 的患者在診斷時(shí)患有Ⅲ期或Ⅳ期癌癥[4]，另有研究表明，0至1期患者與4期患者的比例大致相似[5]。癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高于動(dòng)脈血栓栓塞，但動(dòng)脈栓塞的死亡率卻明顯高于靜脈血栓栓塞事件的死亡率[6-9]。腦、肺、結(jié)直腸癌和胰腺癌患者發(fā)生動(dòng)脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)最高。本例患者為肝膽管細(xì)胞癌,臨床少見。

2.3 以腦動(dòng)脈血栓形成為首發(fā)表現(xiàn)的Trouseau綜合征

腦栓塞是Trousseau綜合征的一種極其少見的癥狀，其可先于癌癥診斷，并成為潛在惡性腫瘤的第一個(gè)臨床證據(jù)。一般人群中隱源性發(fā)病率為30%，大約50%的癌癥相關(guān)中風(fēng)在評(píng)估后被認(rèn)為是隱源性的[10-11]。與癌癥相關(guān)的隱源性卒中往往與高D-二聚體水平、多個(gè)血管區(qū)域的梗塞和轉(zhuǎn)移性疾病有關(guān)[12]。一種普遍的理論是，癌癥患者的許多隱源性中風(fēng)是由癌癥介導(dǎo)的高凝狀態(tài)的心源性栓塞表現(xiàn)引起的，特別是非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎，其包括心臟瓣膜上的無菌血小板-纖維蛋白贅生物[12-14]。支持這一假設(shè)的是一項(xiàng)對(duì)256名患有腦血管疾病的癌癥患者的較早的、被高度引用的尸檢研究，該研究報(bào)告說，非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎是該人群中癥狀性缺血性卒中的主要原因[11]。此外，在一項(xiàng)前瞻性研究中，經(jīng)顱多普勒超聲檢查的74名惡性腫瘤和急性缺血性卒中患者中約有一半人檢測(cè)到微栓子，微栓子的存在與高D-二聚體水平有關(guān)，表明中樞栓塞源活躍且處于高凝狀態(tài)[15]。TS引起急性多發(fā)腦梗死的機(jī)制可能是：高凝狀態(tài)、非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、彌漫性血管內(nèi)凝血[16]。患者的cTnⅠ和CKMB值正常，說明心肌損傷不明顯，心臟瓣膜沒有發(fā)現(xiàn)贅生物，非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎導(dǎo)致的心源性栓塞可能性較??；患者的D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物的水平明顯升高，說明處于高凝狀態(tài)，所以該患者缺血性卒中的主要原因可能為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌高凝狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)凝血。惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)是由于體內(nèi)促凝活性增加、抗凝活性降低等引起,以腺癌常見[18]。高凝狀態(tài)被認(rèn)為是由腺癌產(chǎn)生的粘蛋白引發(fā)的，然后會(huì)與白細(xì)胞和血小板選擇素反應(yīng)，形成富含血小板的微血栓[17]，血漿D-二聚體水平升高與栓塞信號(hào)獨(dú)立相關(guān)[18]；高凝狀態(tài)引起非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎，產(chǎn)生栓子脫落反復(fù)堵塞腦動(dòng)脈[19]。該病MRI主要表現(xiàn)為“三區(qū)征”(Three Territory Sign，TTS)，也可見雙側(cè)前循環(huán)。“三區(qū)征”指累及雙側(cè)或單側(cè)前、后循環(huán)的急性腦梗死病變[20-21]。Nouh等人[22]研究表明TTS是一種高度特異性的標(biāo)志物，在惡性腫瘤相關(guān)缺血性卒中中的發(fā)生頻率是房顫相關(guān)缺血性卒中的 6 倍。TTS 是癌癥相關(guān)高凝性卒中中經(jīng)常漏診的磁共振診斷特征，通常預(yù)示著隱匿性惡性腫瘤[23]。該病例的影像學(xué)顯示在大腦前后循環(huán)的有多個(gè)血管供血區(qū)有分布不規(guī)則的新鮮梗死灶，涉及雙側(cè)的前后循環(huán)。研究表明特魯索綜合征首選抗凝治療，同時(shí)進(jìn)行原發(fā)性腫瘤治療[24]。該病例給予低分子肝素抗凝及肝占位切除術(shù)，隨訪至今，患者病情穩(wěn)定，未再發(fā)生腦栓塞。

2.4 膽管癌與Trouseau綜合征

Trousseau綜合征是副腫瘤綜合征的血液學(xué)表現(xiàn)之一，與其相關(guān)的腫瘤通常是源自內(nèi)臟器官的產(chǎn)生粘蛋白的腺癌。特別是胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。然而，很少有關(guān)于膽管癌和血栓栓塞之間關(guān)聯(lián)的報(bào)道。本例患者發(fā)病以動(dòng)脈血栓形成為首發(fā)癥狀,僅表現(xiàn)為腹部壓痛，無肝區(qū)疼痛、乏力、納差等典型的肝癌相關(guān)癥狀。原發(fā)性膽管癌相關(guān)的Trousseau綜合征于1991年由Ching首次報(bào)道[25]，據(jù)我們所知，中文文獻(xiàn)尚未有報(bào)道，12篇報(bào)告中共有13例在英文文獻(xiàn)中發(fā)表[25-30]。包括我們的病例，平均發(fā)病年齡為52歲（范圍30-76歲），患者包括11男3女。所有病例均經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為腺癌。在包括本例在內(nèi)的14例中，最常見的血栓栓塞是腦血管栓塞5例，其次是深靜脈血栓（3例）。最終在14例病例中，至少有兩例報(bào)告了脾血栓形成、中風(fēng)、心臟瓣膜贅生物和淺表血栓性靜脈炎。除了兩個(gè)病例外，所有病例都涉及孤立的膽管癌；其他包括肝細(xì)胞膽管癌和膽管癌和肺腺癌患者。6 例經(jīng)尸檢診斷為膽管癌，其余病例經(jīng)病理活檢、CT或超聲引導(dǎo)下肝活檢、細(xì)針穿刺或內(nèi)鏡逆行胰膽管穿刺活檢確診。只有4名患者在最初出現(xiàn)血栓形成后存活了6 個(gè)月以上，這可能反映了膽管癌的總體預(yù)后較差（5年生存率，5%-10%）以及當(dāng)患者出現(xiàn)血栓形成時(shí)疾病處于晚期。其中1例血栓形成后2年尸檢確診，其余3例行肝切除術(shù)后+化療，活檢確診為膽管細(xì)胞癌。由于肝內(nèi)膽管癌致特魯索綜合征的大多數(shù)患者是在由診斷時(shí)已是晚期，則難以對(duì)他們接受治愈性治療[30-34]。Trousseau 綜合征和肝內(nèi)膽管癌患者的預(yù)后很差[32-34]。由于術(shù)前評(píng)估表明該病例可以進(jìn)行根治性切除，我們?cè)诳鼓A(yù)防下選擇手術(shù)切除治療原發(fā)腫瘤，即使存在進(jìn)一步血栓形成的可能性。從本病例中證明，雖然Trousseau綜合征的預(yù)后普遍較差，但部分肝內(nèi)膽管癌Trousseau綜合征病例可通過根治性手術(shù)進(jìn)行治療。

3 小結(jié)

與靜脈血栓形成相比，動(dòng)脈血栓形成是Trousseau綜合征是一種較少見的并發(fā)癥,動(dòng)脈栓塞的病死率明顯高于靜脈血栓栓塞。臨床上以缺血性腦卒中為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤并不常見,此類患者可不伴有腦梗死常見致病因素，常被忽視,容易導(dǎo)致漏診。因此，發(fā)現(xiàn)MRI表現(xiàn)為多區(qū)域、多灶性的急性腦梗死，并且血液中D－二聚體水平明顯增高，臨床醫(yī)生應(yīng)重視腫瘤篩查。