高宗帥 李志強(qiáng)

輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion-related acute lung injury，TRALI）是指輸血過程中或在輸血后6 h內(nèi)，以突發(fā)性低氧性呼吸衰竭為特征伴非心源性肺水腫和雙側(cè)肺浸潤的臨床綜合征[1]，臨床表現(xiàn)為呼吸急促和進(jìn)行性低氧血癥，可伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動(dòng)過速、高血壓或低血壓等[2]。輸血相關(guān)急性肺損傷是輸血的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是輸血相關(guān)性死亡的主要原因之一，通常起病急，病情重，死亡率6%～12%[3]。在美國TRALI位列嚴(yán)重輸血不良反應(yīng)的首位，是輸血相關(guān)死亡原因的第3位；而在英國TRALI是輸血相關(guān)死亡原因的第2位[4]。然而，TRALI易誤診和漏診，因此進(jìn)行相關(guān)專家共識再認(rèn)識很有必要。

1 TRALI診斷認(rèn)識進(jìn)程 二十世紀(jì)五十年代，開始出現(xiàn)了由輸血導(dǎo)致的非心源性肺水腫的病例報(bào)道，1951年，BARNARD首次報(bào)道了1例急性白血病患者在輸血時(shí)因過敏反應(yīng)引起的急性呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)而死亡，但在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是肺過敏反應(yīng)或過敏性肺水腫[5]。1957年，BRITTINGHAM也描述了1例因輸注伴有高滴度抗白細(xì)胞抗體的血液而引起嚴(yán)重肺反應(yīng)的病例[6]。1966年，PHILLIPS等人報(bào)道了3例輸血后出現(xiàn)短暫性肺水腫反應(yīng)的病例[7]。1970年，WARD觀察到數(shù)例可能由抗白細(xì)胞抗體引起的非心源性肺水腫[8]。1971年，THOMPSON等人發(fā)表了一篇非HLA白細(xì)胞凝集輸血引起的肺部反應(yīng)的病例報(bào)告[9]。直到1983年，梅奧診所的POPOVSK等[10]報(bào)道了5例患者由于輸注含有抗白細(xì)胞抗體的血液導(dǎo)致急性肺損傷；1985年又對36例患者進(jìn)行研究分析，最終將TRALI認(rèn)定為一種獨(dú)立的臨床疾病[11]。至此輸血相關(guān)急性肺損傷這個(gè)醫(yī)學(xué)術(shù)語才被確立。

在1991年～1995年[12]，加拿大阿爾伯塔大學(xué)通過對90例的病案報(bào)告進(jìn)行分析，最終將TRALI定義為四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（a）呼吸功能不全（呼吸急促、呼吸短促、呼吸功增加和發(fā)紺）伴有顯著的氧飽和度下降，通過脈搏血氧儀或動(dòng)脈血?dú)鉁y量進(jìn)行量化；（b）呼吸系統(tǒng)受損程度需要立即醫(yī)療干預(yù)；（c）癥狀的出現(xiàn)與輸血有關(guān)（4 h內(nèi)，大多數(shù)發(fā)生在10～30 min內(nèi)）；（d）無其他臨床原因（如ABO血型不合、容量超負(fù)荷、過敏表現(xiàn)或膿毒癥等）。

2 TRALI加拿大共識 2004年，加拿大血液協(xié)會(huì)召開了關(guān)于TRALI的共識會(huì)議（簡稱：加拿大共識，Canadian Consensus Conference，CCC）[13]，該共識促進(jìn)了對TRALI流行病學(xué)和病理生理學(xué)的研究，并為有關(guān)病例調(diào)查和決策提供了框架和依據(jù)。加拿大共識明確了TRALI的標(biāo)準(zhǔn)化定義和可能的TRALI（possible TRALI，pTRALI），前者是指輸注含有血漿的血液成分，在6 h內(nèi)發(fā)生的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；后者是指符合TRALI的定義但同時(shí)具有ARDS危險(xiǎn)因素的臨床綜合征，見表1。這兩個(gè)類別的建立是為了從流行病學(xué)和病理生理學(xué)角度探討兩者是否代表不同的群體。

表1 2004年加拿大共識（CCC）對TRALI標(biāo)準(zhǔn)化定義

自2004年CCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)公布后，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為TRALI是在輸血過程中或輸血后6 h內(nèi)發(fā)生的。在2005年，美國國立心肺血液研究所（National Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI）成立了一個(gè)工作組探討TRALI的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，拓展了CCC的定義，將輸血導(dǎo)致ALI惡化的患者納入其中，并根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)來確定患者是否患有TRALI或ARDS。提出與多次輸血相關(guān)的肺損傷可能是TRALI，同時(shí)指出確診TRALI還需要排除輸血以外引起急性肺損傷的其他危險(xiǎn)因素[14]。隨著pTRALI定義被應(yīng)用于臨床，可能會(huì)導(dǎo)致伴有ARDS風(fēng)險(xiǎn)因素的病例被排除在TRALI 病例之外，或ARDS病例被歸類為pTRALI。因此，自2004年以來，由于病例數(shù)相對較少，一些研究分析未將TRALI和pTRALI分開報(bào)告，而是匯總在一起進(jìn)行研究。

3 TRALI新共識 2012年柏林共識會(huì)議上更新了1994年關(guān)于ALI/ARDS的歐美共識診斷標(biāo)準(zhǔn)，重新定義了ARDS，而ALI一詞也被ARDS所取代，簡稱：柏林標(biāo)準(zhǔn)[15]，TRALI需要考慮這些新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而，輸血醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尚未將這些因素信息納入到TRALI的診治中。柏林標(biāo)準(zhǔn)中包括的ARDS危險(xiǎn)因素并不包括輸血因素。直至2019年，一個(gè)由10名國際輸血醫(yī)學(xué)專家和臨床醫(yī)生組成的小組認(rèn)為，曾經(jīng)的TRALI定義不再包含當(dāng)前所有關(guān)于該主題的知識，并決定重新考慮制定新的專家共識，包括TRALI的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、發(fā)病時(shí)間以及與ARDS危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。

3.1 TRALI新定義：在2019年，國際專家小組采用德爾菲法，對TRALI進(jìn)行了重新定義[16]，并刪除了pTRALI部分，形成了新的專家共識。該共識將TRALI分為兩型，Ⅰ型TRALI（無ARDS危險(xiǎn)因素）和Ⅱ型TRALI（有ARDS危險(xiǎn)因素或現(xiàn)有輕度ARDS）。Ⅱ型TRALI 的病例必須滿足三個(gè)條件：（1）符合與TRALI Ⅰ型相同的臨床標(biāo)準(zhǔn)；（2）有ARDS或輕度ARDS時(shí)出現(xiàn)輸血后肺水腫；（3）在輸血前12 h肺功能狀態(tài)穩(wěn)定。特別指出滿足前2項(xiàng)但不滿足第3項(xiàng)的病例應(yīng)劃歸為ARDS。特別指出具有符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的ARDS危險(xiǎn)因素且輸血12 h內(nèi)呼吸惡化的病例應(yīng)診斷為TRALI，見表2。

表2 2019年新共識對TRALI的定義

3.2 TRALI的危險(xiǎn)因素：柏林標(biāo)準(zhǔn)制定了ARDS的危險(xiǎn)因素，包括多次或者大量輸血，但在新共識中，國際輸血專家小組將這一條從列表中刪除，專家小組建議只要沒有其他ARDS危險(xiǎn)因素，那么多次輸血后6 h內(nèi)發(fā)生的ARDS應(yīng)歸類為TRALI。國際輸血專家小組同時(shí)依據(jù)柏林標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合輸血因素，對ARDS的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了細(xì)小修改，如表3。另外，專家小組通過分析以往TRALI的文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)出了TRALI發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，其中有一些危險(xiǎn)因素是柏林標(biāo)準(zhǔn)中ARDS的主要危險(xiǎn)因素，比如膿毒血癥、非心源性休克、大量輸血等，見表4。

表3 2019年新共識中ARDS危險(xiǎn)因素

表4 2019新共識中TRALI危險(xiǎn)因素

4 鑒別診斷 輸血治療除了可導(dǎo)致嚴(yán)重的TRALI外，還可導(dǎo)致ARDS、輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷（transfusionassociated circulatory overload，TACO）和輸血相關(guān)性呼吸困難（transfusion associated dyspnea，TAD）等。ARDS是一種與易感危險(xiǎn)因素相關(guān)的急性彌漫性肺損傷，主要是由于肺血管通透性增加和通氣肺組織的減少所致，以頑固性低氧血癥及呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)的綜合征；TACO也是常見的輸血反應(yīng)，是由于輸血速度過快或（和）輸血量過大，或患者有潛在心肺疾病不能有效接受血液輸注容量等所致的急性充血性心功能衰竭和急性肺水腫，可出現(xiàn)紫紺、氣急、心悸、聽診聞及濕性啰音或水泡音等表現(xiàn)[25]。TAD是指輸血結(jié)束后24 h內(nèi)發(fā)生呼吸窘迫，不符合TRALI、TACO或過敏反應(yīng)診斷依據(jù)，且不能用患者潛在或已有疾病解釋[25]。

專家小組建議如果輸血后6 h以上出現(xiàn)肺水腫，且臨床上懷疑與輸血有關(guān)，則該病例應(yīng)歸類為TAD。由于ARDS、TACO、TAD和TRALI臨床表現(xiàn)很相似，極易誤診，因此，有必要加以鑒別，見表5。

表5 輸血相關(guān)肺部并發(fā)癥鑒別診斷

TRALI和TACO的特征都是由于輸血后6 h內(nèi)出現(xiàn)肺水腫而引起的呼吸窘迫，然而，肺水腫的主要機(jī)制是不同的。在TRALI中，導(dǎo)致肺水腫的主要生理異常是毛細(xì)血管通透性的增加，而在TACO中，肺水腫主要是由于毛細(xì)血管靜水壓的增加，所以為了區(qū)分TRALI和TACO，就必須知道肺毛細(xì)血管中是否有靜水壓力的增加，除了常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室分析（如BNP）、超聲和臨床變量（液體平衡）外，專家小組建議用超聲心動(dòng)圖來更直觀地評估。然而，有時(shí)根據(jù)臨床提供的數(shù)據(jù)資料，確實(shí)很難區(qū)分TRALI和TACO，亦或是兩者同時(shí)存在。專家小組特意制定了一個(gè)無法區(qū)分TRALI和TACO時(shí)的分類，見表6。

表6 不屬于TRALI診斷標(biāo)準(zhǔn)的肺水腫類型

5 關(guān)于TRALI未來研究方向

（1）如何將TRALI的新定義和新分類在血液警戒系統(tǒng)中應(yīng)用，包括如何更好地收集臨床信息。

（2）需要使用TRALI新的定義和分類重新評估之前報(bào)道的TRALI的危險(xiǎn)因素，特別是對Ⅰ型和Ⅱ型TRALI，因?yàn)楝F(xiàn)在所列的因素是按照以前的定義找到的，以后可能不適用。

（3）在組織損傷和出血性休克頻繁共存的情況下，繼續(xù)評估輸血在ARDS發(fā)生中的作用。

（4）研究在輸血后，ARDS從輕度到中度或從中度到重度的進(jìn)展是否有輸血相關(guān)的機(jī)制。

（5）繼續(xù)探索TRALI的病理生理機(jī)制，旨在開發(fā)一種干預(yù)措施，降低TRALI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

（6）為新生兒和兒童制定TRALI和TACO的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楝F(xiàn)在的新定義僅適用于發(fā)生輸血相關(guān)肺部并發(fā)癥的成人。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突