項(xiàng)欣悅 侯亞娟 王宏遠(yuǎn)

稀土元素因各元素的電子排列結(jié)構(gòu)相似，所以彼此之間有著相近的化學(xué)性質(zhì)。稀土元素實(shí)際并不稀有，它約占地殼中已知元素的17%，其中鈰含量在地殼中排名第25。我國(guó)是世界上唯一擁有稀土全產(chǎn)業(yè)鏈的國(guó)家[1]，稀土的產(chǎn)量、儲(chǔ)備量及出口數(shù)量均處于世界首位。稀土元素電價(jià)高、化學(xué)性質(zhì)活潑，有良好的還原性，其氧化物有良好的熱穩(wěn)定性，被廣泛應(yīng)用于軍事、農(nóng)業(yè)、化工、陶瓷等多個(gè)領(lǐng)域[2]，已成為十分重要的戰(zhàn)略資源，工業(yè)領(lǐng)域被比喻為“維生素”，在材料領(lǐng)域被稱為“材料之母”[3]；它還因具有消炎、抗凝血、促愈合等多種作用，在免疫調(diào)節(jié)、拮抗內(nèi)毒素、燒傷、抑癌等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[4]。

稀土元素與傳統(tǒng)抑菌金屬（如銀等）相比，其價(jià)格低廉、資源豐富，現(xiàn)已作為抑菌劑被廣泛應(yīng)用于各領(lǐng)域。20世紀(jì)初，一種以硫酸鈰鉀為主要成分的外用殺菌藥Cerifo?rm已在國(guó)外出現(xiàn)，后鈰鹽逐漸被用于嘔吐及結(jié)核病的治療[5]；近代以來(lái)，梁光容等[6]將CeO2加入到水性氟碳漆中制成的抗菌涂料，不僅能防止霉變和抑菌，并且大幅提升了涂料的抗老化性能；而以鑭為代表的稀土元素作為農(nóng)藥添加劑對(duì)小麥、棉花、水稻以及番茄、西瓜等植物的常見(jiàn)病有顯著抑制作用[7]。本文主要以稀土元素中的鈰和鑭為例，就其抑菌機(jī)制及其作為抑菌劑在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用與研究進(jìn)展加以綜述。

1.稀土元素的抑菌機(jī)制

1.1 直接抑菌作用

1.1.1 靜電吸附作用 稀土元素本身是一種金屬，其金屬陽(yáng)離子通過(guò)靜電吸附作用結(jié)合在帶負(fù)電的菌體表面并破壞細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)，使其內(nèi)部產(chǎn)生大量縫隙，從而改變菌體內(nèi)外的物質(zhì)交換，使細(xì)菌因缺乏必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而死亡[8]。Liu Peng等學(xué)者[9]用La3+作為探針離子，以大腸桿菌(Escherichia co?i,E.co?li)為靶細(xì)胞，通過(guò)掃描電子顯微鏡觀察到E.co?li細(xì)胞膜的主要結(jié)構(gòu)脂多糖含量及形貌發(fā)生了明顯變化，得出了La3+能夠破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)高濃度的稀土離子也可以與革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分肽聚糖中的碳基和羧基發(fā)生作用，破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁[10]。

1.1.2 替代型抑菌作用 稀土元素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部后發(fā)揮抑菌作用的主要機(jī)制是替代型抑菌[11]，即由于某些金屬離子與細(xì)菌自身生長(zhǎng)繁殖所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)間有相似性，使得這些金屬元素可以代替營(yíng)養(yǎng)元素進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)干擾其代謝，達(dá)到抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的目的，這類金屬元素被稱為拮抗劑，稀土元素就是鈣的拮抗劑。稀土元素離子電荷數(shù)較Ca2+多，并且其獨(dú)特的-4f電子層結(jié)構(gòu)容易丟失外層和次外層的電子形成不同價(jià)態(tài)的離子，具有活潑的配位性，對(duì)N、O、S等酸性基團(tuán)有更大的親和力，所以更易取代Ca2+形成化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定的配合物[12]。霍春芳等[13]向芽孢菌培養(yǎng)液中加入La3+的鹽溶液，通過(guò)觀察芽孢菌外部及微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，并用原子吸收分光光度法測(cè)定加入前后芽孢菌體內(nèi)的Ca2+含量，發(fā)現(xiàn)位于芽孢菌核心的2，6-吡啶二羧酸鈣(DPA-Ca2+)中的Ca2+易被La3+取代成為化學(xué)性質(zhì)更為穩(wěn)定的新的螯合物，菌體內(nèi)的Ca2+流失從而降低其活性甚至使其滅亡，這進(jìn)一步證實(shí)了稀土元素發(fā)揮替代型抑菌作用的觀點(diǎn)。

1.1.3 氧化還原作用 稀土元素鈰通常以+4價(jià)態(tài)存在，但其常有空間缺陷，部分鈰以Ce3+的形式存在，故其氧化物通常可以在3價(jià)和4價(jià)之間快速切換[14]，即鈰可以兼具還原劑以及氧化劑的功能。這一特性使其可以在生物體內(nèi)模擬多種酶的作用，催化氧化還原反應(yīng)，殺死體內(nèi)一些有害物質(zhì)，例如CeO2納米粒子（CeO2NPs）可以殺滅體內(nèi)多余的活性氧(reactive o?xygen species,ROS)。生理情況下，ROS行使第二信使的功能參與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)[15]，其具有的強(qiáng)氧化性也可以殺滅體內(nèi)的細(xì)菌及病原體，對(duì)機(jī)體有益無(wú)害；然而炎癥刺激下免疫細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的ROS，會(huì)破壞DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等細(xì)胞成分，造成組織損害[16]。而CeO2NPs 可以模擬超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase,SOD）及過(guò)氧化氫酶（catalase,CAT）的功效，將機(jī)體內(nèi)的ROS數(shù)量維持在正常水平[17]。

稀土元素上述主要的三種抑菌機(jī)制，在實(shí)際應(yīng)用的過(guò)程中，并非單一的抑菌機(jī)制發(fā)揮作用，一般是三者的聯(lián)合效應(yīng)。

1.2 協(xié)同抑菌作用 稀土元素也能作為協(xié)同因子加入至其它無(wú)機(jī)抑菌材料中發(fā)揮協(xié)同抑菌作用。協(xié)同效應(yīng)的定義是將2種及以上的物質(zhì)聯(lián)合應(yīng)用，所產(chǎn)生的效果大于各部分單獨(dú)應(yīng)用時(shí)效果的總和[18]。

納米氧化鋅（Zinc o?xide nano?particles，ZnONPs）是優(yōu)良的光催化型無(wú)機(jī)抑菌金屬，但由于其禁帶范圍較寬（Eg=3.37eV[19]），只能吸收在日光中占比＜5%的紫外光，光催化性能不佳。而稀土元素獨(dú)特的4f軌道容易發(fā)生f-f光學(xué)躍遷，能夠吸收更多的紫外光及其余可見(jiàn)光，提升了ZnO-NPs對(duì)光子的利用率[20]，并且能抑制電子-空穴的復(fù)合[21]，提高了其抑菌性能。然而，口腔內(nèi)很少有陽(yáng)光直射的特殊性限制了這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用，故我們可以將稀土元素?fù)诫s的ZnONPs應(yīng)用于前牙貼面或全瓷冠修復(fù)體中。

稀土元素也可以提升金屬Cu2+的抗菌性。毛華明等[22]向載納米銅抗菌硅膠中加入Tb3+制備出Cu2+/Tb2O3抗菌硅膠，發(fā)現(xiàn)材料中Cu2+溶出量提升了約4 mg/L，對(duì)E.co?li以及金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度（Minimal Bactericidal Co?ncentratio?n, MBC）及最小抑菌濃度（Minimum Inhibito?ry Co?ncentratio?n,MIC）均有所改善。其抑菌機(jī)理是TbOx·xH2O在燒制后容易脫掉結(jié)晶水變成體積較小的Tb2O3，可以填充于抗菌硅膠的孔隙內(nèi)，增加其比表面積，擴(kuò)大材料與細(xì)菌的接觸面積；同時(shí)可以抑制Cu2O晶體再結(jié)晶，細(xì)化其晶粒尺寸[23]，有利于CuO和Cu2+流出并穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)發(fā)揮其抑菌作用。

綜合以上，將稀土元素作為協(xié)同因子加入無(wú)機(jī)金屬抑菌材料中，即可以提升材料的抑菌性，又可以減少金屬離子的用量，在環(huán)保和節(jié)約成本兩方面起到了一舉兩得的作用。

2.稀土元素在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

2.1 在齲病防治中的應(yīng)用 齲病是口腔科的常見(jiàn)病，變形鏈球菌（Strepto?co?ccus mutans，S.mutans）、遠(yuǎn)緣鏈球菌（Strepto?co?ccus so?brinus，S.so?brinus）等是其主要致病菌。使用氟化物防齲現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，但由于它可導(dǎo)致氟斑牙、氟骨癥等，故目前學(xué)者們也在積極探索其他齲病防治的替代藥物。

已有研究證實(shí)鑭有防齲功效，其防齲機(jī)制體現(xiàn)在以下兩方面：（1）已知葡糖基轉(zhuǎn)移酶（Gluco?syl Transferases，GTF）既可以水解蔗糖，催化其形成細(xì)菌代謝的底物葡聚糖，又可以產(chǎn)生葡聚糖鏈利于牙菌斑在牙表面的粘附和集聚[24]，已被公認(rèn)為是重要的致齲因子。研究[25]表明GTF需與Ca2+等金屬離子結(jié)合才能發(fā)揮作用，而La3+可以優(yōu)先與Ca2+結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制GTF酶活性，且其抑制率是F-的2倍。（2）La3+可以取代釉質(zhì)表面的羥基磷灰石（Hydro?xyapatite,HA）中的Ca2+，形成理化性能更穩(wěn)定的鑭磷灰石覆蓋于牙面，提高了牙齒表面的抗酸能力，阻止釉質(zhì)脫礦[4]；而被置換出的Ca2+可提高周圍環(huán)境中游離Ca2+的飽和度，促進(jìn)已脫礦的釉質(zhì)或牙骨質(zhì)再礦化[26]。此機(jī)制與氟化物防齲相類似，但小白鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：NaF的半數(shù)致死量?jī)H為168.34 mg/kg，而LaCl3需達(dá)到10000 mg/kg[27]。綜合以上，鑭的毒性遠(yuǎn)小于氟，但具有與氟相似的防齲作用，因此可以考慮在符合生物安全性的劑量下將鑭代替氟加入至牙膏、再礦化液及漱口水中用以防治齲病。

現(xiàn)階段已有將稀土元素應(yīng)用于齲病防治的研究：黃春娟等[28]將釔負(fù)載于HA涂層制備出的納米Y/HA可以明顯降低S.mutans在牙面的粘附，同時(shí)使細(xì)菌細(xì)胞壁粗糙皺縮，具有殺滅細(xì)菌的作用。王慧娟等[29]向正畸托槽粘接劑中加入含5%的LaCl3溶液，通過(guò)測(cè)定菌液的光密度(o?ptical density，OD）值（入射光強(qiáng)度與透射光強(qiáng)度之比的對(duì)數(shù)值，表示被檢測(cè)物吸收掉的光密度[30]，其數(shù)值與樣品的抗菌性呈負(fù)相關(guān)[29]）,發(fā)現(xiàn)鑭的加入提高了材料對(duì)S.so?brinus的抑制性，從而可以降低由于帶矯治器引發(fā)齲白斑[31]的可能性。

2.2 在牙周炎與種植體周圍炎防治中的應(yīng)用 目前，牙周炎已成為第二大口腔疾病，而伴隨種植技術(shù)的普及應(yīng)用，種植體周圍炎發(fā)病率也越來(lái)越高，其致病菌和發(fā)病機(jī)制均類似于牙周炎；但由于種植體周圍缺少神經(jīng)和血管，導(dǎo)致其周圍的防御功能相比于天然牙周系統(tǒng)大大減弱，從而使細(xì)菌更易入侵[32]?？谇会t(yī)生正在積極探究牙周炎與種植體周圍炎的防治措施，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)稀土元素具有同時(shí)可以抑制天然牙或種植體表面細(xì)菌的集聚以及減輕其周圍炎癥反應(yīng)的性能，其防治機(jī)理如下：

2.2.1 直接抑菌 稀土元素可以直接抑制牙周致病菌的生長(zhǎng)。王小平等[33]用液體稀釋法測(cè)定LaCl3對(duì)口腔內(nèi)常見(jiàn)的8種細(xì)菌的MIC，發(fā)現(xiàn)LaCl3對(duì)牙齦卟啉單胞菌（Po?rphyro?mo?nasgingivalis，P.gingivalis）、具核酸桿菌(Fuso?bacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum)、S.mutans以及乙型溶血性鏈球菌等牙周致病菌有較強(qiáng)的抑制作用，濃度為1533 μg／ml時(shí)即可殺滅細(xì)菌；李雪等[32]將純鈦種植體表面用CeO2納米粒子改性，發(fā)現(xiàn)改性后的鈦片可以明顯抑制P.gingivalis和F.nucleatum的生長(zhǎng)。其抑菌機(jī)制主要為稀土元素的靜電吸附作用。

2.2.2 改善機(jī)體免疫應(yīng)答 前文已述，體內(nèi)蓄積過(guò)量的ROS會(huì)加重牙周炎的癥狀，而CeO2NPs可以模擬SOD和CAT消滅多余的ROS。稀土元素也會(huì)對(duì)其他免疫應(yīng)答物質(zhì)起作用：李雪等[32]發(fā)現(xiàn)鈰改性的鈦片對(duì)利于破骨細(xì)胞生成的白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、影響結(jié)締組織生物學(xué)活性的IL-1β、加重組織炎癥反應(yīng)的TNF-α等均可產(chǎn)生持久有效的抗炎作用。汪泱等[33]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（enzyme linked immuno?so?rbent assay, ELISA法）得出相似結(jié)論：LaCl3能夠抑制脂多糖（Lipo?po?lysaccharides, LPS）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，同時(shí)具有拮抗細(xì)菌內(nèi)毒素的作用。綜合以上，稀土元素可以通過(guò)清除產(chǎn)生的炎性物質(zhì)來(lái)治療牙周炎及種植體周圍炎。

2.2.3 修復(fù)骨缺損 組織工程是現(xiàn)階段恢復(fù)骨缺損較為推崇的方法，它是將細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和材料支架三者復(fù)合物植入缺損的部位用以修復(fù)組織和器官缺損的方法。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bo?ne Mesenchymal Stem Cells,BMSCs)取材容易且增殖力強(qiáng)[34]，是組織工程中常用的一類子細(xì)胞，但其單獨(dú)應(yīng)用存在成骨慢，新形成的骨質(zhì)密度低等缺點(diǎn)[35]。胡穎等[35]將Ce3+加入至小鼠體內(nèi)分離培養(yǎng)得到的BMSCs中，發(fā)現(xiàn)Ce3+的加入不僅加速了小鼠顱骨處骨缺損區(qū)的新骨生成，并且使缺損區(qū)中的骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bo?ne mo?rpho?-genetic pro?tein,BMP）、骨鈣素（o?steo?calcin,OC）等在成熟骨中高度表達(dá)的特異性蛋白數(shù)量增加，證明稀土元素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖和形成新骨的功能[36]；HA是組織工程中常用的一種生物支架，劉鵬等[37]將Tb3+摻雜入HA中并植入小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Tb3+促進(jìn)了小鼠體內(nèi)胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞（MC3T3-E1）細(xì)胞的粘附與增殖，提高了成骨效率，表明Tb3+也可以作為潛在的成骨細(xì)胞分化促進(jìn)劑激活成骨過(guò)程。

牙周炎及種植體周圍炎導(dǎo)致的支持骨組織喪失是目前臨床上亟待解決的難題，如果能運(yùn)用稀土元素改善這一問(wèn)題，必將對(duì)整個(gè)口腔行業(yè)發(fā)展起到至關(guān)重要的推動(dòng)作用。

2.3 在義齒性口炎防治中的應(yīng)用 據(jù)調(diào)查，65-74歲年齡組的老人平均失牙數(shù)為11.3顆，無(wú)牙頜率更是高達(dá)6.82%，活動(dòng)義齒因其使用方便、價(jià)廉、適用范圍廣，使用人數(shù)仍居于高位[38]，但其佩戴過(guò)程中易患由白色念珠菌引起的義齒性口炎。

臧旖欣等[39]研究發(fā)現(xiàn)：將濃度為2%～3%(w/w%)的LaCl3加入到活動(dòng)義齒的樹脂基托中對(duì)其表面改性，La3+可以與Ca2+結(jié)合形成抗酸性能更好的磷酸鑭，大大減少了基托表面的白色念珠菌數(shù)量。另外，LaCl3的加入對(duì)樹脂基托的彎曲強(qiáng)度、沖擊強(qiáng)度以及彎曲彈性模量等機(jī)械性能均起到正向作用，且對(duì)機(jī)體無(wú)明顯毒副作用[40]。故可以考慮將稀土材料加入到義齒基托或軟襯材料中，起到防治義齒性口炎的作用。

2.4 在根管治療中的應(yīng)用 根管內(nèi)殘存的糞腸球菌（Entero?co?ccus faecalis, E.faecalis）是致使根管治療后出現(xiàn)疼痛、根尖周炎癥、根管再感染等現(xiàn)象的主要緣由。E.faecalis是革蘭氏陽(yáng)性兼性厭氧菌，能夠耐受復(fù)雜根管內(nèi)嚴(yán)苛的生存環(huán)境，有良好的滲透能力可定植于根管峽部、根分叉區(qū)等器械難以到達(dá)的死角，常規(guī)的根管預(yù)備、藥物沖洗、根管內(nèi)封藥等方法均難以將其完全殺滅，且根管再治療后的患者更易產(chǎn)生耐藥性，故臨床上正在積極探索一種新的無(wú)毒無(wú)害且不易產(chǎn)生耐藥性的根管消毒劑。

程瑞卿等[41]將LaCl3溶液封入離體前磨牙根管內(nèi)，發(fā)現(xiàn)封藥三天時(shí)LaCl3即可對(duì)E.faecalis產(chǎn)生抑制作用，封藥7天后可以使根管內(nèi)的E.faecalis完全滅活，殺菌效果與作為對(duì)照組的氫氧化鈣、甲醛甲酚（Fo?rmalin Creso?l, FC）、樟腦酚(Campho?r Pheno?l，CP)這3類傳統(tǒng)根管消毒劑無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其抑菌機(jī)制是La3+取代了E.faecalis中Ca2+的結(jié)合位點(diǎn)使其活性受到抑制。La的毒副作用遠(yuǎn)小于FC和CP[42]，且不易產(chǎn)生耐藥性，因此可以作為新型根管消毒劑以殺滅根管內(nèi)殘留的E.faecalis。

3.稀土元素的生物安全性研究

李江等[42]以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分別將鑭有效防齲濃度(500 ppm)5倍、20倍的鑭溶液擦拭在小鼠的頰黏膜等皮膚黏膜處，發(fā)現(xiàn)涂藥后小鼠未表現(xiàn)出毒性反應(yīng)。此外，有學(xué)者[43]在一種新型牙科用鈦合金中加入鈰，發(fā)現(xiàn)不僅提高了材料的綜合性能，且四氮唑鹽比色法(Methyl Thiazo?lyl Tetrazo?lium, MTT法)測(cè)得其細(xì)胞毒性為0-1級(jí)，符合生物安全性的要求。

然而，稀土元素在口腔內(nèi)的應(yīng)用還存在以下顧慮：

（1）結(jié)合前文所述，稀土元素會(huì)通過(guò)破壞細(xì)菌的DNA結(jié)構(gòu)或替代細(xì)菌中Ca2+的結(jié)合位點(diǎn)抑菌，但其是否對(duì)人體內(nèi)正常的DNA和Ca2+起作用尚沒(méi)有試驗(yàn)證實(shí)。

（2）雖然經(jīng)口服攝入的稀土化合物99%會(huì)隨糞便排出，且經(jīng)過(guò)胃腸吸收少于0.1%[44]，2017年9月實(shí)施的食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB2762-2017已經(jīng)取消了植物性食品中稀土的限量要求[45]；但是攝入體內(nèi)的稀土?xí)鸩较蚋巍⑵?、骨等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的組織轉(zhuǎn)移并累計(jì)，濃度過(guò)高會(huì)影響肝的造血功能、造成生物代謝紊亂和誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。故正確掌握稀土的添加量是將其安全應(yīng)用于口腔中的重要前提，目前稀土對(duì)人體的ADI(Allo?wable Daily Intake,每日允許攝入量)值有以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[46]可供參考（見(jiàn)表1）。

表1 稀土對(duì)人體的ADI值（mg/kg）

（3）有學(xué)者發(fā)現(xiàn)稀土元素對(duì)動(dòng)植物的生長(zhǎng)具有雙向性，即濃度較低時(shí)促進(jìn)，反之抑制，亦稱Ho?rmesis效應(yīng)[10]。此外，有研究表明，稀土元素的抑菌性能不僅與濃度有關(guān)，同時(shí)與其顆粒大小、周圍理化環(huán)境以及其與細(xì)菌細(xì)胞表面作用有關(guān)[47]，故稀土元素實(shí)際應(yīng)用于口腔臨床時(shí)，其劑量、毒副作用、形貌特征、理化環(huán)境等均考慮在內(nèi)。

4.存在的問(wèn)題與展望

稀土元素特有的抗菌性及著色性，使其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，但其仍存留以下幾方面問(wèn)題：（1）稀土元素抗菌效果的穩(wěn)定與持久性、能否達(dá)到緩釋性等均有待進(jìn)一步的研究。（2）有文獻(xiàn)[48]記載，稀土元素具有在動(dòng)植物及土壤內(nèi)沉積的現(xiàn)象，并且當(dāng)前的生物安全性研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，故其應(yīng)用于人體的安全性、進(jìn)入人體后的吸收、分布、代謝及排泄等藥動(dòng)學(xué)特征以及是否會(huì)造成環(huán)境污染等問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。（3）現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外關(guān)于稀土在口腔方面的應(yīng)用研究主要是鈰和鑭兩種元素，其他稀土元素研究較少，但因它們之間有相似的化學(xué)性質(zhì)，故可加以借鑒。

我國(guó)是稀土大國(guó)，如若能高效利用稀土元素，必將大大推動(dòng)口腔臨床醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、陶瓷業(yè)等多產(chǎn)業(yè)的協(xié)同發(fā)展與進(jìn)步。