陳 亮 余求祥 劉澤洲 黃 鳳 王和天▲

1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100026；2.中日友好醫(yī)院肛腸科，北京 100029；3.河北省廊坊康莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站內(nèi)科，河北廊坊 065000；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，北京 100010

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）指具有餐后飽脹不適、早飽感、上腹痛、上腹燒灼感中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，且不能用器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病等來解釋癥狀產(chǎn)生原因的疾病。FD是臨床常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響了人們的身體健康和生活質(zhì)量[1]。西醫(yī)治療FD尚無特效手段，主要采用去除誘發(fā)因素和對癥治療為主。FD可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“痞滿”“胃脘痛”“積滯”等范疇[1]。有針對FD的中醫(yī)證型研究顯示，肝胃不合證占37.3%，脾胃虛弱證占26.4%，脾胃濕熱證占17.3%[2]，綜合來看脾虛證及與脾虛生濕產(chǎn)生的變證合計(jì)占所有證型的40%以上，由此可見脾虛證是臨床中FD的重要證型。由于虛證的特點(diǎn)，注定其病程遷延難愈，治療相對實(shí)證更為困難；另一方面，健脾益氣等滋補(bǔ)藥物性質(zhì)大多滋膩，如使用或配伍不當(dāng)，容易發(fā)生滋補(bǔ)太過，導(dǎo)致氣郁化火等變證的產(chǎn)生。健脾Ⅰ號是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)院區(qū)知名中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方劑，其主要組成藥物為黨參、炒白術(shù)、茯苓、甘草、生黃芪、陳皮，劑型為散劑。本研究應(yīng)用健脾Ⅰ號治療脾虛型FD患者131例，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下，以期為臨床治療脾虛型FD提供有效藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)院區(qū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（NO.CYSF1625）。選取2020年7月至2021年6月就診于北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院CBD院區(qū)及中醫(yī)院區(qū)消化科門診并經(jīng)胃鏡等檢查后明確診斷為脾虛型FD的患者131例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（n=67）和對照組（n=64）。治療組男38例，女29例，平均年齡（39.20±1.01）歲，平均病程（1.03±0.31）年；對照組男36例，女28例，平均年齡（35.41±1.47）歲，平均病程（1.13±0.12）年。按照WHO體重指數(shù)（BMI）標(biāo)準(zhǔn)[3]計(jì)算，治療組平均BMI（25.18±2.31），達(dá)到超重及以上標(biāo)準(zhǔn)的患者為42例，占比62.7%；對照組平均BMI（24.78±2.76），達(dá)到超重及以上標(biāo)準(zhǔn)的患者為44例，占比68.75%。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

研究過程中共有5例患者出現(xiàn)輕微不適，但無患者退出研究，所有患者均按照規(guī)定療程完成治療。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入遵循病癥結(jié)合的原則，需符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合羅馬Ⅳ FD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②符合中醫(yī)脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③年齡18～65歲；④患者知情同意，自愿受試。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道器質(zhì)性疾病，如嚴(yán)重的慢性糜爛性或萎縮性胃炎、潰瘍、腫瘤、息肉等及其他疾病所致的功能性消化不良，如糖尿病、甲亢、胃泌素瘤等；②合并有心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③妊娠、意向妊娠及哺乳期婦女；④近1周服用影響胃腸動(dòng)力及感覺功能的藥物者。

1.3 治療方法

治療組：口服健脾Ⅰ號散劑，委托首都兒科研究所藥廠加工，將生藥按處方比例混合后研碎磨粉，過600目篩后小包包裝，5 g/包，1包/次，3次/d，餐前半小時(shí)沖服，療程共4周。對照組：口服市售中成藥四君子顆粒（葵花藥業(yè)集團(tuán)湖北武當(dāng)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42021117，規(guī)格：15 g/袋），1袋/次，3次/d，餐前半小時(shí)口服，療程共4周。

1.4 藥品清點(diǎn)

每次復(fù)診時(shí)，如實(shí)記錄受試者接受、服用的藥品數(shù)量，判斷受試者服藥依從性，并在病例報(bào)告表上及時(shí)記錄。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效指標(biāo) 分別在治療前、治療結(jié)束時(shí)記錄患者的癥狀和證候積分。

1.5.2 安全性指標(biāo) 治療開始前、治療結(jié)束時(shí)各檢測一次患者血尿便常規(guī)、肝腎功能及心電圖，結(jié)果予以如實(shí)記錄。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]①治愈：癥狀、體征基本消失，療效指數(shù)≥90%；②有效：癥狀、體征明顯減少或改善在2級以上，或療效指數(shù)為70%～＜90%；③顯效：癥狀、體征減輕或改善在1級以上，或療效指數(shù)為30%～＜70%；④無效：癥狀、體征均無好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)＜30%?？傆行?（治愈+有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療脾氣虛證的臨床研究指導(dǎo)原則”，分別比較兩組患者治療前后證候積分改善情況。

1.6.3 主要癥狀改善評價(jià) 主要癥狀評估采用0～3分制：0分，無癥狀；1分，癥狀輕微或發(fā)作頻率＜ 3次/d；2分，癥狀介于輕微和較重之間，或發(fā)作頻率3～5次/d，無需服藥；3分，癥狀較重，不能耐受，需服藥治療或發(fā)作頻率＞5次/d。癥狀改善判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效，癥狀評分降低＞60%；有效，癥狀評分降低20%～＜ 60%，癥狀緩解；無效，癥狀評分降低＜ 20%，癥狀未緩解?？偢纳坡?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.4 不良反應(yīng)評價(jià) 記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)及嚴(yán)重程度，用以評價(jià)藥物安全性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用Excel 2010及SPSS 22.0軟件錄入并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜ 0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

經(jīng)過4周的治療，治療組患者總有效率為95.52%，高于對照組的85.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），且治療組的治愈率和有效率（11.94%、58.21%）高于對照組（4.69%、48.44%）。見表1。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后證候積分比較

兩組治療前證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，治療組證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），提示治療組療效明顯優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后證候積分比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后證候積分比較（分，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值治療組 67 20.27±2.48 4.32±0.21 34.386 0.000對照組 64 19.73±2.02 7.21±0.58 25.439 0.000 t值 0.169 5.824 P值 0.725 0.031

2.3 兩組患者主要癥狀的改善情況

在全部西醫(yī)疾病診斷和中醫(yī)證候診斷的主要癥狀當(dāng)中，治療組餐后飽脹不適、上腹燒灼感、體倦乏力3個(gè)癥狀的總改善率要優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；而對于大便稀溏這一癥狀的總改善率明顯優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者主要癥狀改善情況[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組共有1例、對照組共有3例患者在服藥第1周出現(xiàn)了輕微口腔潰瘍癥狀，1例患者服藥后出現(xiàn)便秘癥狀，兩種不良反應(yīng)在繼續(xù)服藥后癥狀均獲緩解。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率均較低且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示兩組藥物均具有較高的安全性。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

3.1 控制體重可能對脾虛證的治療具有潛在價(jià)值

《丹溪心法·中濕》云：“凡肥人沉困怠惰，是濕熱”“凡肥白之人，沉困怠惰，是氣虛”，在兩組患者中，BMI達(dá)到超重及以上水平的比例均超過每組總?cè)藬?shù)的60%，這與前人所述頗為吻合，提示對于脾虛證的治療，減輕體重亦是其有效途徑之一。

3.2 健脾Ⅰ號散劑具有良好的臨床療效和安全性

健脾Ⅰ號散劑是知名中醫(yī)王和天教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方劑，是其繼承著名中醫(yī)學(xué)家趙榮萊教授所提倡“重視脾胃氣機(jī)調(diào)暢、升降平衡”觀點(diǎn)的具體體現(xiàn)，其治療重點(diǎn)在于榮衛(wèi)氣虛、臟腑怯弱所致的食少納呆、脘腹脹滿、體倦乏力之患。本研究對照藥四君子湯是健脾益氣的經(jīng)典方劑，原載于《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草構(gòu)成，現(xiàn)代多用黨參代人參，全方配伍平和，甘溫益氣，但溫而不燥、不熱，王綿之教授認(rèn)為本方“補(bǔ)氣而不傷血”，但同時(shí)需要考慮到脾虛所致的水濕運(yùn)化功能減弱，且需“補(bǔ)氣防壅”，故原方中配有淡滲下行之茯苓。王和天教授認(rèn)為由于現(xiàn)今人們社會(huì)生活水平提高的同時(shí)生活壓力更大，故嗜食肥甘和思慮傷脾所致的脾虛濕盛者更為常見和經(jīng)久難愈，因此在四君子湯基礎(chǔ)上加入味甘微溫、入脾經(jīng)之黃芪以增強(qiáng)其補(bǔ)氣健脾的功效，同時(shí)又佐以能夠理氣調(diào)中、行氣健胃、燥濕化痰的陳皮，除增強(qiáng)原方祛濕之力外，也能減少虛不受補(bǔ)、閉門留寇之虞。藥理學(xué)研究也證實(shí)了四君子類方劑具有調(diào)節(jié)血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、胃泌素（gastrin，GAS）等胃腸道激素的含量并促進(jìn)脾虛證大鼠胃腸道排空率和推進(jìn)率向正常水平恢復(fù)的作用[6]，同時(shí)還可通過提高c-kit、claudin-2、occludin的表達(dá)改善腸道黏膜通透性和腸動(dòng)力，對虛證型胃腸功能損傷有良好療效[7]。

3.3 中藥煮散的優(yōu)勢

散劑與湯劑都是中藥的傳統(tǒng)用藥形式。煮散最早見于唐·孫思邈《備急千金要方》，而中藥煮散的鼎盛時(shí)期則是宋代，這與宋代連年戰(zhàn)亂所導(dǎo)致的各地區(qū)藥材流通不暢、藥源緊缺有關(guān)。孫玉雯等[8]對比研究了二十余種中草藥煮散與水煎的藥效區(qū)別，結(jié)論提示根、根莖類藥材煮散在煎煮10 min的情況下，其有效成分含量和得膏率均不低于飲片煎煮?？梢娝幉闹笊⒎玫姆绞侥軌蚬?jié)省煎煮時(shí)間及能源。此外，對于質(zhì)地堅(jiān)硬致密的藥材，制成煮散還能起到節(jié)省藥材的作用，部分藥物從得膏率方面計(jì)算，至少能節(jié)約一半的藥材；對于有效成分不易溶于水的藥材，如果質(zhì)地堅(jiān)硬、體積大，飲片煎煮不易煎透，制成煮散則效益更大。現(xiàn)今社會(huì)，有限的中藥材資源儲(chǔ)量與不斷增加的中藥材市場需求之間的矛盾愈加尖銳，人們對中藥需求的日益增長與中藥價(jià)格的不斷上漲已成為中醫(yī)行業(yè)的突出矛盾，中藥材資源的保護(hù)與可持續(xù)發(fā)展等問題使得散劑這一古老的中藥劑型再次有了新的用武之地。

3.4 中西醫(yī)結(jié)合治療FD的潛在優(yōu)勢

FD的發(fā)病原因多樣，發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，雖然發(fā)現(xiàn)眾多肽類物質(zhì)或通路對疾病發(fā)生發(fā)展具有重要作用，但針對這些靶點(diǎn)的西藥研發(fā)進(jìn)展卻十分有限，近年來針對中醫(yī)藥治療該病的研究成果卻為此提供了更多選擇。比如劉晶[9]利用兩種脾虛證動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，具有促進(jìn)食欲及降低胃壁緊張度作用的腦腸肽Ghrelin、CCK、VIP分泌及循環(huán)減少，體內(nèi)抑制性腦腸肽SS增加，可能是FD脾虛證的病機(jī)，而應(yīng)用健脾類方劑香砂六君子湯進(jìn)行治療后，則能夠觀察到模型動(dòng)物體內(nèi)Ghrelin、CCK、VIP的增加，并伴隨抑制性SS的降低。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中，通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心藥物白術(shù)、甘草、柴胡、茯苓等（其中三種藥物與本研究所用方劑相同）在治療脾虛型FD過程中扮演著重要角色[10]，隨后的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究則提示核心藥物所含有的槲皮素、山柰酚、甘草次酸等成分作用于白介素-6等關(guān)鍵靶點(diǎn)，參與PI3K-Akt信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用等通路，發(fā)揮了治療肝郁脾虛型FD的作用[11-14]。另外，對于肝郁脾虛型消化不良疾病患者來說，健脾理氣的中藥一方面對胃泌素及胃動(dòng)素有促進(jìn)作用，另一方面可以使膽囊收縮功能增強(qiáng)，臨床價(jià)值顯著[15]。

綜上所述，應(yīng)用健脾Ⅰ號散劑治療脾虛型FD，不僅能夠切實(shí)提高臨床療效，同時(shí)散劑制備和使用更為簡便且能夠提高藥材利用率，適宜臨床推廣應(yīng)用。由于研究時(shí)間所限，本研究僅限于臨床療效觀察且樣本量較小，下一階段仍需進(jìn)一步應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代研究方法深入探討其作用機(jī)制以利于臨床的開發(fā)推廣。