張濟(jì)麟 張朝暉 徐 強(qiáng)*
1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院中醫(yī)外科, 天津 300250
瘡瘍?cè)谥嗅t(yī)學(xué)中歸為“瘍科”的范疇,與西醫(yī)學(xué)中感染性疾病相類似,中醫(yī)藥對(duì)于瘡瘍類疾病的治療具有明確療效。津沽瘡瘍學(xué)術(shù)流派創(chuàng)始人高思敬為天津著名的外科名醫(yī),有“津門華佗”的美譽(yù),高思敬從醫(yī)期間所治外科病人十余萬(wàn),全活者無(wú)數(shù),尤其對(duì)于腦疽、流注、附骨疽、疔毒走黃等屢獲奇效。著有叢書(shū)《高憩云外科全書(shū)十種》,后整理再編出版《高憩云外科全書(shū)》,除記載外科常見(jiàn)疾患的病因病機(jī)外,還有常見(jiàn)的內(nèi)服外用方劑,根據(jù)病種記載親歷病案383例,不但如實(shí)記述了診療經(jīng)過(guò),且有長(zhǎng)期隨訪記錄。對(duì)于患者疾病變化進(jìn)行詳細(xì)描述,并加以分析原因,具有較強(qiáng)的真實(shí)性,在記錄疾病診療過(guò)程中,少有對(duì)失治、誤治的病案進(jìn)行記錄和分析,其所記錄的病案值得深入研究。
以學(xué)科流派作為中醫(yī)研究分類的方式,近年來(lái)逐漸興起,受到中醫(yī)界廣泛關(guān)注和認(rèn)同。因此,對(duì)津沽瘡瘍學(xué)派的治療理念和思路進(jìn)行分析,有利于中醫(yī)外科學(xué)的繼承和發(fā)展。在原有理論依據(jù)的支持下,守正創(chuàng)新,成為發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的重中之重。本文利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析方式,通過(guò)應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析的方法,研究高思敬下肢瘡瘍用藥治療病案,對(duì)其用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié),并加以分析及創(chuàng)新,可為臨床治療思路提供有效的理論依據(jù)。
1.1 病案選擇 本文選用再版的高思敬先生所著《高憩云外科全書(shū)》[1]中治療下肢瘡瘍,且具有明顯效果的病案。
1.2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇病案中明確記載用藥后具有療效的方劑;處方藥物組成完整。
1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除用藥后無(wú)明顯療效或未記載療效的方劑;排除治療收功之調(diào)理方劑;排除失治、誤治病案;排除下肢合并其他部位疾病案例。
1.3 數(shù)據(jù)篩選 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn),篩選出流注、蜒蚰毒、附骨疽、大腿癰等10種共計(jì)40例下肢感染性病案中相關(guān)方劑95首。
1.4 藥物名稱規(guī)范 規(guī)范藥物別稱,參考《中國(guó)藥典》,如將“土炒于術(shù)”“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“炒白術(shù)”,將“生口芪”統(tǒng)一為 “黃芪”,將“茅術(shù)”統(tǒng)一為“蒼術(shù)”等。對(duì)于炮制前后藥物作用明顯改變的藥物不做修改,如“甘草”與“炙甘草”等。
2.1 分析軟件 選用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)。
2.2 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì) 由項(xiàng)目組專人將所篩選出的95首方劑依次錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”系統(tǒng)。錄入完成后,再由項(xiàng)目組其他人員負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)的審核,以保障錄入的準(zhǔn)確性。
2.3 數(shù)據(jù)分析 選擇“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能,進(jìn)行組方規(guī)律分析,包括頻次統(tǒng)計(jì)、四氣分布、五味分布、歸經(jīng)分布、核心組合、新方組合等分析。
3.1 藥物頻次 對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的91首方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,將所錄入的166味藥物的頻次由高到低進(jìn)行排列,其中出現(xiàn)頻次≥12的藥物有27味(詳見(jiàn)表1),出現(xiàn)頻次最高的十味藥分別為:甘草、牛膝、當(dāng)歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術(shù)、絲瓜絡(luò)。
表1 藥物出現(xiàn)頻次≥12次的藥物
3.2 藥物四氣、五味頻次 將所錄入的166味藥物按照四氣、五味進(jìn)行分類,結(jié)果顯示:所用藥物中四氣以氣溫、平為主;五味以甘味、苦味為主。詳見(jiàn)表2、3。
表2 藥物四氣例數(shù) (例)
表3 藥物五味例數(shù) (例)
3.3 藥物歸經(jīng) 將所錄入的166味藥物按照歸經(jīng)進(jìn)行分類,結(jié)果顯示:所用藥物中歸經(jīng)以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)為主。詳見(jiàn)表4。
表4 藥物歸經(jīng) (例)
3.4 藥物配伍間關(guān)聯(lián)分析 將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為16,置信度設(shè)為0.8,得到結(jié)果顯示使用頻次≥16次共有28個(gè)藥對(duì),由高到低排序,其中出現(xiàn)次數(shù)居前5位的是“甘草-當(dāng)歸”“牛膝-甘草”“黃芪-當(dāng)歸”“黃芪-甘草”“牛膝-當(dāng)歸”。詳見(jiàn)表5。置信度大于0.8共有50個(gè)藥對(duì),并由高到低排序。詳見(jiàn)表6。并建立支持度16,置信度0.8的用藥模式網(wǎng)絡(luò)示意圖。如圖1所示。
表5 藥物關(guān)聯(lián)度
表6 置信度大于0.8的藥物組合關(guān)聯(lián)性規(guī)則(保留3位小數(shù))
3.5 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析 根據(jù)方劑的數(shù)量分析,設(shè)置相關(guān)度為6,懲罰度為 2,通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合,進(jìn)而演化出12個(gè)核心組合,詳見(jiàn)表7、圖2。8個(gè)潛在新方劑,詳見(jiàn)表8、圖3。
表7 用于新方聚類的核心組合
表8 基于熵聚類的潛在新方組合
瘡瘍的治療具有悠久的歷史,在甲骨文考證中記載,在殷商時(shí)期就有對(duì)疥、疾止等治療記載,在周代就分有瘍科。瘡瘍類疾病可以大體分為陽(yáng)證、陰證、繼發(fā)性疾病三種,但是在疾病的病因、病機(jī)、發(fā)展過(guò)程、癥狀體征、治療過(guò)程、預(yù)后保護(hù)等方面有著共通的地方。對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療的規(guī)律進(jìn)行總結(jié)歸納,就能提綱挈領(lǐng),掌握瘡瘍類疾病的治療原則。
4.1 高頻次藥物分析 《高憩云外科全書(shū)》中治療下肢感染性疾病常用的藥物有甘草、牛膝、當(dāng)歸、桑枝、黃芪、黨參、秦艽、澤瀉、炒白術(shù)、絲瓜絡(luò)。
甘草在治療瘡瘍類疾病常用生甘草。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“主金創(chuàng)尰,解毒”,尰釋義為足腫病,在《華佗神醫(yī)秘傳》中記載治療脫疽內(nèi)服方藥:金銀花、玄參各三兩,當(dāng)歸二兩,甘草一兩,后世醫(yī)家命名為“四妙勇安湯”,常用于脫疽熱毒熾盛證?,F(xiàn)代藥理研究[2]表明生甘草對(duì)金黃色葡萄球菌具有明顯抑制作用。甘草通過(guò)甘草甜素水解產(chǎn)物與毒素結(jié)合起到解毒作用[3],瘡瘍類疾病由感染引起,細(xì)菌通過(guò)釋放外毒素和細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞后內(nèi)毒素釋放的方式引起機(jī)體的免疫反應(yīng),甘草通過(guò)減少體內(nèi)毒素的機(jī)制,起到抑制感染程度的作用,并通過(guò)抑制肥大細(xì)胞釋放組胺起到抗炎及抗免疫作用[4]。
黃芪具有托瘡生肌的作用?!独坠谥扑幮越狻分杏涊d黃芪內(nèi)托已潰瘡瘍,生肌收口,黃芪作為補(bǔ)氣的第一要藥,入肺,善補(bǔ)氣,肺主一身之氣,與水谷精微合為宗氣,推動(dòng)血液行于脈中,氣盛則血與肉俱生,在瘡瘍類疾病中起到托瘡生肌的作用。現(xiàn)代藥理研究表明[5]黃芪可以增強(qiáng)血液中白細(xì)胞總數(shù),促進(jìn)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬能力,從而增加機(jī)體抗感染能力。且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明黃芪具有擴(kuò)張周圍血管和微循環(huán)的作用[6],進(jìn)一步提高機(jī)體局部免疫能力,從而達(dá)到抑制感染的目的。
當(dāng)歸在《神農(nóng)本草經(jīng)》記“主諸惡創(chuàng)瘍金創(chuàng)”,作為補(bǔ)血第一要藥,常與黃芪組合成藥對(duì),即當(dāng)歸補(bǔ)血湯,為補(bǔ)血祖方,正如葉天士所說(shuō):“人身之虛,萬(wàn)有不齊,不外乎氣血兩端?!碑?dāng)歸與黃芪配伍,氣血雙補(bǔ)而不壅滯,氣血強(qiáng)盛,肌肉生長(zhǎng)化生有源,在瘡瘍中又能托邪外出?,F(xiàn)代藥理研究[7]表明,當(dāng)歸提取物對(duì)血管生成因子具有正向調(diào)節(jié)作用,尤其對(duì)于缺氧狀態(tài)下血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯促進(jìn)作用[8],使當(dāng)歸具有一定的增強(qiáng)自身免疫的能力。
桑枝在《玉楸藥解》中記載消癰疽,枝者通人體肢節(jié),可引諸藥走行于四肢末梢,在下肢疾病中可作為引經(jīng)藥?,F(xiàn)代藥理研究[9]表明桑枝及其相關(guān)的藥物具有α糖苷酶抑制劑類作用,現(xiàn)在糖尿病繼發(fā)的感染在下肢感染性疾病中越來(lái)越常見(jiàn),血液高狀態(tài)下白細(xì)胞的敏感程度降低,所以在治療糖尿病伴感染類疾病中桑枝可以起到輔助控制血糖,對(duì)治療糖尿病繼發(fā)的感染性疾病起到輔助治療的作用。
牛膝為下肢疾病常用引經(jīng)藥,具有引血下行的作用,《本草易讀》說(shuō)其“諸藥入足膝之地”。桑枝和牛膝都具有引藥下行的作用,但牛膝具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)腰膝的作用,對(duì)于下肢瘡瘍久病患者,由于下肢失于使用,致使肌肉筋脈失去濡養(yǎng)而痿痹,即所謂的“用進(jìn)廢退”之理,用牛膝可補(bǔ)益肝腎之陰,桑枝更能達(dá)四肢末梢,對(duì)于下達(dá)足或足趾的瘡瘍更適用。
白術(shù)健脾利濕,可以補(bǔ)益脾氣?,F(xiàn)代藥理研究[10]表明,白術(shù)提取物通過(guò)刺激機(jī)體巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞起到調(diào)節(jié)免疫功能的能力。
黨參主益氣健脾,脾胃為氣血生化之源,有學(xué)者認(rèn)為仲景時(shí)代所用人參乃是黨參,主補(bǔ)益中焦,氣盛血推動(dòng)有力,血足脈道充盈。白術(shù)為健脾利水藥物,黨參于白術(shù)皆作為健脾藥物,補(bǔ)中,固護(hù)后天之本。
澤瀉利水滲濕,《本草經(jīng)集注》記:逐膀胱三焦停水,王旭高認(rèn)為三焦包括腠理和筋膜,即人體肌肉、筋膜、臟腑間相連之膜莫不歸于其中,利三焦水濕,亦可增強(qiáng)全身的水液代謝,當(dāng)局部出現(xiàn)感染性病灶時(shí),感染菌向周圍機(jī)體組織釋放外毒素,加重感染癥狀,澤瀉增強(qiáng)局部水液代謝,有利于機(jī)體吸收的毒素的排出,古代醫(yī)家對(duì)體內(nèi)之毒自古就有“汗、吐、下”三法,其中下法就包括通過(guò)二便進(jìn)行體內(nèi)之毒的排出。有研究[11]表明澤瀉通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平、抑制炎癥反應(yīng)和抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用
4.2 高頻藥物氣味分析 《高憩云外科全書(shū)》中篩選用藥四氣多溫、平、寒為主,五味多以甘、辛、苦為主,歸經(jīng)多以肝、脾、肺,肺主一身之氣,肝主一身之血,肺氣強(qiáng)則血推動(dòng)有根,肝血旺則脈中充盈,可達(dá)下肢遠(yuǎn)端,脾胃為氣血生化之源,脾胃盛則正氣不衰,邪氣可除。故下肢瘡瘍疾病并非一味使用苦寒藥物,需考慮患者自身正氣及脾胃是否強(qiáng)盛。攻補(bǔ)兼用,正和外科常用的消托補(bǔ)的理念相吻合[12]。
4.3 高頻藥物歸經(jīng)分析 治療中選用的藥物歸經(jīng)比例排序由大到小肝、脾、肺、胃、腎、心,從經(jīng)絡(luò)循行角度分析,在排除益氣藥物多歸于肺、脾,養(yǎng)血藥物多歸于心、肝等情況,其他比例靠前的經(jīng)絡(luò)全部為下肢循行的經(jīng)絡(luò),故筆者分析,在治療過(guò)程中,除辨證分析以外,根據(jù)發(fā)病部位所在經(jīng)絡(luò)不同,加入各經(jīng)引經(jīng)藥物或在遣方用藥的過(guò)程中考慮入疾病所在經(jīng)絡(luò),這一治療思路存在極高可能性。如一則病案中記載病人患大腿間流注,部位為伏兔,伏兔歸屬于胃經(jīng),在治療疾病過(guò)程中,入胃經(jīng)藥物達(dá)5種,占總藥物數(shù)量的1/2。
4.4 組方規(guī)律 通過(guò)組方規(guī)律分析結(jié)果可知,高頻藥材組合如“當(dāng)歸-甘草-白芷”“陳皮-黃酒-穿山甲-沒(méi)藥”等,其中穿山甲、當(dāng)歸、白芷、沒(méi)藥等含有仙方活命飲的組方規(guī)律,仙方活命飲適用于熱毒壅聚,氣滯血瘀證,自古被認(rèn)為是“瘡瘍之圣藥,外科之首方”?!锻饪漆t(yī)鏡》中論述其“治一切癰癥、類發(fā)背、類腦疽、類搭手,兩足指之類疔瘡”。其中穿山甲香竄腥,能消腫排膿,《雷公炮制藥性解》中記載“其用亦主潰癰疽”,內(nèi)服用藥潰膿能力最強(qiáng),用于膿成之瘡瘍的托法,白芷的功效亦能消腫排膿,而白芷味辛、性溫,入肺經(jīng),有發(fā)散、外托之力,穿山甲與白芷相須使用,增強(qiáng)托膿外出之力。當(dāng)歸補(bǔ)血活血,沒(méi)藥破血止痛,陳皮理氣調(diào)中,一切瘡瘍邪氣毒邪瘀聚于一處,氣血因而運(yùn)行受阻亦容易瘀聚,行氣配合活血,使氣血運(yùn)行恢復(fù)正常,正氣恢復(fù),正邪交爭(zhēng),形成外科常說(shuō)的“護(hù)場(chǎng)”,護(hù)場(chǎng)形成,感染被控制不易擴(kuò)散。高頻藥物組合如“連翹-甘草”“當(dāng)歸-甘草”等,其中連翹、甘草、當(dāng)歸等暗含四妙勇安湯的組方規(guī)律,四妙勇安湯主治熱毒熾盛之“脫骨疽”。四妙勇安湯歷代醫(yī)家均有記錄,如清代鮑相璈的《驗(yàn)方新編》等,有方無(wú)名,后世醫(yī)家命名為四妙勇安湯,主治下肢靜脈閉塞癥、靜脈炎、下肢靜脈血栓、糖尿病足、下肢潰瘍等,方中用大劑量金銀花清熱解毒善于治療癰疽等感染性疾病,玄參清熱涼血,金銀花佐玄參增強(qiáng)金銀花清熱解毒的功效,當(dāng)歸補(bǔ)血活血化瘀,既可助玄參滋陰養(yǎng)血,又可活血化瘀,祛舊生新,生甘草清熱解毒,又可調(diào)和諸藥,成方起到清熱解毒、活血止痛的功效。四妙勇安湯在瘡瘍類疾病中,起到抗炎、促進(jìn)新生血管的形成及促進(jìn)損傷血管的修復(fù)的作用。蘇文全等[13]通過(guò)研究表明,四妙勇安湯能降低血清hs-CRP水平,有效抑制CRP上游的IL-1β、NF-κB炎癥因子分泌,從而起到抗炎的作用。趙亞男等[14]研究表明,四妙勇安湯能夠調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路,在糖尿病潰瘍的愈合過(guò)程中起到了保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用并促進(jìn)血管新生。
4.5 新方分析 基于無(wú)監(jiān)督熵聚類算法獲得新方8個(gè),方案0中銀柴胡清虛熱,西洋參益氣養(yǎng)陰,石斛滋補(bǔ)五臟之陰,大棗補(bǔ)中,此方適用于伴有骨蒸潮熱的陰虛證;方案1黃芪益氣,黨參健脾,連翹清熱解毒,萆薢,澤瀉,滑石清熱利水適用于脾虛水泛證;有研究[15-16]表明,復(fù)方芪參提取液對(duì)糖尿病足傷口愈合有正向作用,其機(jī)制可與黃芪、丹參中提取的黃酮類、異黃酮類、生物堿、三萜類等物質(zhì),通過(guò)促進(jìn)大鼠糖尿病足潰瘍創(chuàng)面組織中HIF-1α、VEGF、VEGFR2 mRNA和蛋白表達(dá),進(jìn)而激活HIF-1α/VEGF/VEGFR2通路,改善血管生成有關(guān),復(fù)方芪參提取液中使用丹參,在在方案1中可以加入丹參,對(duì)血管生成具有明顯改善作用;方案2、3合用類似于參苓白術(shù)散,黨參健脾益氣,當(dāng)歸活血補(bǔ)血,大棗生姜固護(hù)中焦,砂仁醒脾行氣,適用于脾虛氣陷證;方案4類似于小柴胡湯,枳殼行氣破氣,降香降氣,柴胡舒肝行氣,前胡祛痰下氣,黃芩清熱,適用于肝氣郁滯證;方案5當(dāng)歸活血養(yǎng)血,白芷消腫排膿,甘草清熱解毒,適用于熱毒熾盛證;方案6琥珀活血散瘀,鎮(zhèn)靜安神,玄參,清熱涼血,滋陰,肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽(yáng),水牛角清熱涼血;方案7類似于四妙散,黃柏清熱燥濕,牛膝引血下行,桑枝引諸藥入肢節(jié),當(dāng)歸補(bǔ)血活血。所獲得新方中對(duì)陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等進(jìn)行總結(jié),對(duì)臨床中不同癥候類型病人用藥加減具有臨床指導(dǎo)意義。
綜上所述,通過(guò)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng),分析《高憩云外科全書(shū)》,對(duì)高憩云治療下肢瘡瘍的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié),在高頻次中藥及藥對(duì)中,補(bǔ)益藥物如當(dāng)歸、黃芪、黨參等出現(xiàn)頻率甚至高于清熱解毒藥物出現(xiàn)頻次,而清熱解毒藥物出現(xiàn)頻次最高的為甘草,說(shuō)明高思敬先生治療感染性疾病時(shí)對(duì)于人體正氣的重視高于清熱解毒,人體正氣無(wú)外乎氣血陰陽(yáng),黃芪益氣、當(dāng)歸補(bǔ)血活血,為當(dāng)歸補(bǔ)血湯組成,二者合用共起到補(bǔ)益氣血的作用,方中大劑量寒涼解毒之品少有出現(xiàn),常用解毒之品便是甘草,筆者推測(cè)高思敬先生在治病過(guò)程中認(rèn)為感染性疾病多含有正氣不足,屬于虛實(shí)夾雜,故在方藥中對(duì)于正氣的保護(hù)列為首位,清熱解毒作為輔佐,根據(jù)發(fā)病各經(jīng)不同加用引經(jīng)藥物,根據(jù)新方分析總結(jié)出治療陰虛證、氣虛證、氣郁證、脾虛證、血瘀證等不同證型的方藥配伍,對(duì)于臨床中不同證型均有指導(dǎo)作用。