胡夢婷 王月瑩 謝君強 吳雪菁子 謝 君 宋繼權(quán)

武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科 湖北 武漢 430071

脫發(fā)是一種常見的疾病，不僅影響外在形象，也給許多人帶來了精神壓力，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。臨床脫發(fā)有多種類型，其中雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是最常見的一種。雄激素性脫發(fā)的特征是雄激素易感毛囊的非瘢痕性漸進性微型化，具有一定的遺傳傾向，男女均可發(fā)生［1］。AGA 的治療包括系統(tǒng)及局部用藥、激光照射、毛發(fā)移植等。盡管治療方法多樣，但不同國家的AGA 治療指南各有推薦，并且沒有普遍有效的療法［2］。富血小板血漿（platelet?rich plasma，PRP）注射是近年來新興的脫發(fā)治療方法，具有療效佳、安全性高等優(yōu)點［3，4］。PRP 是包含了高濃度生長因子的自體富血小板血漿，諸多生長因子可參與血管生成、細(xì)胞增殖和分化等過程，起到延長毛囊生長期，并防止毛囊過早進入退行期的作用［3］。但目前關(guān)于PRP 注射的療效評價不一，且單用PRP 治療脫發(fā)效果可能欠佳［4，5］。本研究將PRP注射與2 940 nm 點陣激光及米諾地爾聯(lián)合應(yīng)用于AGA 患者，探討該聯(lián)合療法的臨床療效及安全性，以期為臨床治療脫發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 研究招募2020年5-9月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科門診就診的雄激素性脫發(fā)患者30例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國雄激素性禿發(fā)診療指南》［6］中AGA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名副主任以上級別的皮膚科醫(yī)生確診AGA；年齡在18～60歲；入組前6 個月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用或局部應(yīng)用治療脫發(fā)的藥物；自愿參加并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對米諾地爾酊過敏；6 個月內(nèi)曾接受過針對脫發(fā)的任何相關(guān)治療；1 個月內(nèi)系統(tǒng)或頭皮局部應(yīng)用過激素類藥物；藥物性脫發(fā)等其他非AGA 脫發(fā)患者；合并甲狀腺功能亢進或低下、嚴(yán)重的營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂、自身免疫疾病或其他累及心肝肺腦等器官的重大疾病；不接受本研究涉及的方案。

1.2 治療方法

1.2.1 主要設(shè)備儀器 2 940 nm 點陣鉺像素激光（以色列飛頓激光公司Alma Lasers. Ltd. Caesarea Israel 生產(chǎn)的Lovely Ⅱ激光光子工作站）；接觸式毛發(fā)鏡（Caliber Imaging＆Diagnostics，Inc.，美國，型號：VIVASCOPE1500）。

1.2.2 分組 將招募的30例AGA 患者采用隨機數(shù)字表法，分為對照1 組（n=10）、對照2 組（n=10）和研究組（n=10）。對照1 組予以點陣激光與外涂米諾地爾治療；對照2 組予以單獨PRP 注射；研究組予以PRP 注射聯(lián)合點陣激光與外涂米諾地爾治療，其中PRP 注射與點陣激光治療需間隔1 周。三組治療時間均為12 周。

1.2.3 PRP 的制備及注射 采集患者自體靜脈血20 mL，注入含抗凝用檸檬酸鈉葡萄糖溶液的離心管內(nèi)，每管容量10 mL，混勻后將離心管配平置入半徑15 cm 的臺式離心機內(nèi)，以4 000 r/min 離心10 min 后，可見血液分3 層，最上層為含貧血小板血漿的上清液，中層為富血小板血漿層，最下層為紅細(xì)胞層，取中間淡黃色較黏稠液體及白色薄膜層即為富血小板血漿層，每管可提取1 mL PRP。PRP 注射每4 周1 次，一共治療3 次。治療過程嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，使用1 mL 注射器及0.3 mm×4 mm（30 G）針頭注射PRP 至頭皮真皮層毛囊根部，每間隔1 cm注射約0.05～0.1 mL。

1.2.4 點陣激光治療 對照1 組和研究組均予以相同的2 940 nm 點陣鉺像素激光治療，每2 周1 次，一共治療6 次，采用7 mm×7 mm 光斑大小，能量800 mJ/cm2，長脈寬模式。

1.2.5 米諾地爾酊治療 對照1 組和研究組均予以相同的5%米諾地爾酊（浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20010714）外涂，每天2 次，每次1 mL。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 照片評價及療效評定 治療前和治療12 周后用相機拍攝頭頂部、額部正面觀及左右兩側(cè)前額發(fā)際線的照片，盲態(tài)下對結(jié)果進行評價。療效按照Weiss 標(biāo)準(zhǔn)［7］進行評估：痊愈為新發(fā)全部長出且與正常頭發(fā)相同；顯效為新發(fā)長出50%以上，有較多毳毛變成終毛；有效為新發(fā)長出10%以上，但生長較慢；無效為無新發(fā)再生或所生新發(fā)低于10%，或毛發(fā)邊生長邊脫落（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%為總有效率。

1.3.2 毛發(fā)鏡評價 使用放大倍數(shù)50 倍的毛發(fā)鏡于治療前及治療12 周后采集患者頭頂部、左側(cè)及右側(cè)前額發(fā)際線的鏡下圖片，計算平均毛發(fā)數(shù)量（根/cm2）、毳毛占總毛發(fā)的百分比、含單根毛發(fā)的毛囊單位比例以及平均毛干直徑（mm）。

1.3.3 患者主觀癥狀評分 以問卷形式對各組患者治療前后的主觀癥狀進行評分，記錄頭皮的油膩、瘙癢、頭屑及脫發(fā)狀況。油膩、瘙癢及頭屑癥狀由無，輕微，中度及重度難忍依次評為0、2、4、6 分，脫發(fā)癥狀每日自覺脫發(fā)量小于50 根計0 分，50～100根計2 分，100～150 根計4 分，大于150 根計6 分。

1.3.4 不良反應(yīng) 12 周的治療過程中對各組患者的不良反應(yīng)進行記錄，注意治療后有無局部紅斑丘疹形成、有無紅腫燒灼疼痛及全身不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 對結(jié)果進行數(shù)據(jù)分析。計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若服從正態(tài)分布，采用單因素方差分析進行組間比較，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則采用LSD 法進行兩兩比較，否則采用Kruskal?WallisH秩和檢驗；等級資料用秩和檢驗；計數(shù)資料用卡方檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般資料分析將對照1 組（n=10）、對照2 組（n=10）和研究組（n=10）按照《中國雄激素性禿發(fā)診療指南》［6］中的雄激素性禿發(fā)BASP 分類法進行分類從而對嚴(yán)重程度進行分級。各組年齡范圍均為18～60歲，病程1～15年，分別對性別、年齡、病程、有無家族史及嚴(yán)重程度進行組間比較（見表1），均無顯著差異（P>0.05），三組患者有可比性。

表1 三組患者入組時一般情況對比

2.2 臨床療效比較將三組患者治療12 周后的臨床療效進行等級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三組痊愈例數(shù)均為0，對照1 組治療后總有效率為60.00%，對照2 組為70.00%，研究組為90.00%。對三組患者的痊愈、顯效、有效及無效例數(shù)進行組間秩和檢驗，對照1 組與2 組療效無顯著性差異（Z=-0.564，P>0.05），而研究組的10例患者中，顯效8例，有效1例，療效顯著優(yōu)于兩對照組（Z=-2.466，-2.055；P<0.05）（見表2，圖1～3）。

圖1 對照1 組治療前后對比圖

表2 臨床療效評估（例）

2.3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對比三組患者治療前組間各項毛發(fā)鏡指標(biāo)均無顯著差異（P>0.05）。三組治療前后各指標(biāo)組內(nèi)相比有顯著差異（P<0.05），均可見治療后平均毳毛比例、單根毛發(fā)毛囊比例顯著降低，毛發(fā)密度及毛干直徑顯著升高，治療均有效。對三組患者治療后的各項毛發(fā)鏡指標(biāo)進行組間比較，治療后兩對照組各項指標(biāo)組間相比均無顯著差異（P>0.05）。而研究組治療后平均毳毛比例、單根毛發(fā)毛囊比例顯著低于兩對照組（P<0.05），平均毛發(fā)密度及毛干直徑顯著高于兩對照組（P<0.05）（見表3，圖4～6）。

圖4 對照1 組治療前后毛發(fā)鏡對比圖（×50）

表3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對比(±s)

表3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對比(±s)

組別對照1 組對照2 組研究組時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后毳毛比例（%）26.39±9.00 18.69±7.97 25.32±4.97 18.03±5.52 20.98±7.70 10.63±4.94單根毛發(fā)毛囊比例（%）53.95±12.45 40.38±12.88 58.79±14.11 43.67±15.54 50.24±15.48 28.07±7.48毛發(fā)密度（根/cm2）95.203 7±5.924 9 108.852 0±9.270 6 95.048 6±13.016 3 107.729 2±14.699 1 104.876 2±15.543 0 123.651 6±17.242 9毛干直徑（mm）0.046 9±0.010 9 0.055 4±0.007 2 0.045 0±0.007 3 0.053 9±0.011 2 0.045 8±0.008 3 0.064 8±0.006 8

圖2 對照2 組治療前后對比圖

圖3 研究組治療前后對比圖

2.4 主觀癥狀評分三組患者治療前各項主觀癥狀評分組間對比無顯著性差異（P>0.05）。比較各項治療后組間評分，研究組與對照2 組的油膩癥狀評分顯著低于對照1 組（P<0.05）。治療后瘙癢、頭屑及脫發(fā)癥狀評分三組組間比較均無顯著差異（P>0.05）。比較三組治療前后各項組內(nèi)評分如下，油膩及瘙癢癥狀：對照1 組治療前后無顯著差異（P>0.05），對照2 組和研究組治療后有顯著改善（P<0.05）。頭屑癥狀：對照1 組和2 組治療前后無顯著差異（P>0.05），研究組治療后有顯著改善（P<0.05）。脫發(fā)癥狀：三組治療后組內(nèi)評分均顯著低于治療前（P<0.05）（見表4）。

圖5 對照2 組治療前后毛發(fā)鏡對比圖（×50）

圖6 研究組治療前后毛發(fā)鏡對比圖（×50）

表4 主觀癥狀評分(x-±s)

2.5 不良反應(yīng)12 周治療過程中，對照1 組中1 人在激光治療后頭皮局部瘙癢加劇，2 d 后瘙癢感消退，降低能量后未再出現(xiàn)該反應(yīng)；研究組有1 人在PRP 治療過程中自覺頭皮刺痛，但可耐受，并于PRP 治療結(jié)束后緩解。三組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

3 討論

近年來，雄激素性脫發(fā)的患病率逐漸升高，流行病學(xué)調(diào)查表明，我國AGA 的總體患病率為12.8%，其中男性AGA 的患病率高達(dá)21.3%，而女性患病率為6.0%［8］。目前，AGA 的療法主要有口服非那雄胺、外涂米諾地爾、激光治療、毛發(fā)移植、PRP 注射以及中藥治療等。然而，當(dāng)前多種多樣的治療方法都存在單一治療效果欠佳、治療耗時較長、存在不良反應(yīng)、患者依從性差等問題，因此尋找安全有效的聯(lián)合療法至關(guān)重要。

米諾地爾是目前唯一被FDA 許可的用于AGA的外涂藥物，已被廣泛應(yīng)用。米諾地爾具有改善毛囊周圍血液循環(huán)、促進毛囊上皮細(xì)胞增殖、開放鉀離子通道、抗雄激素、影響與毛乳頭細(xì)胞生長增殖有關(guān)的Wnt/β?catenin 信號通路等功能，從而起到促進毛發(fā)生長并延長生長期的作用［9，10］。包括2 940 nm 鉺激光在內(nèi)的多種點陣激光都被證明可治療脫發(fā)［11］，點陣激光可造成光生物刺激和皮膚微損傷，其不僅能促進外涂藥物的滲透，在微損傷后來自毛囊間上皮的干細(xì)胞還可以遷移至微損傷區(qū)，刺激毛乳頭細(xì)胞并再生新的毛囊，另外傷口愈合過程中的各種細(xì)胞生長因子表達(dá)增加，可促進毛發(fā)生長并改善局部血供［12，13］。局部外涂藥物與激光治療的結(jié)合可以提供協(xié)同效應(yīng)，進一步刺激AGA 患者的毛發(fā)生長，這種聯(lián)合療法被普遍認(rèn)為優(yōu)于單一用藥［11，14］，但是，對有些患者而言其療效仍舊有限且局部使用米諾地爾可能會出現(xiàn)刺激性接觸性皮炎和油膩、瘙癢等副作用［10］，因此聯(lián)合治療的選擇方案有待進一步改進。

PRP 是一種通過離心法制得的含高濃度血小板和生長因子的自體血漿［15］，PRP 注射可促進傷口愈合和組織修復(fù)，近年來，有大量研究探索PRP 治療脫發(fā)的效果并得到了良好結(jié)果［16，17］。PRP 注射通過將自體富血小板血漿注入毛囊根部附近，在脫顆粒作用下誘導(dǎo)濃縮血小板的α 顆粒釋放出各種細(xì)胞因子、生長因子和蛋白質(zhì)，包括血小板源性生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和白細(xì)胞介素（IL）?1 等。這些因子參與頭發(fā)生長的多個階段，在毛囊的生長和維持中起到重要作用［18，19］。另外，自體PRP 由患者自身靜脈血制成，避免了交叉污染、各種微生物病原體感染以及免疫排異反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

本研究將PRP 注射與外涂米諾地爾以及2 940 nm 點陣激光相結(jié)合，并分別設(shè)置外涂米諾地爾聯(lián)合點陣激光治療以及單獨PRP 治療為對照組，旨在探討將常規(guī)療法聯(lián)合PRP 注射后的療效及安全性。在本次臨床試驗中，三組患者均經(jīng)歷12 周的治療，從大體觀和毛發(fā)鏡下測量結(jié)果分析可得出結(jié)論，三組治療均有一定的療效，但聯(lián)合PRP 治療的研究組療效明顯優(yōu)于對照組。另外，聯(lián)合PRP 治療組不僅可改善掉發(fā)癥狀，還可顯著改善油膩、瘙癢和頭屑癥狀。PRP 內(nèi)的大量生長因子是一組多肽類第一信使，其通過與不同細(xì)胞的特定膜受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞通訊中的級聯(lián)反應(yīng)，從而促進細(xì)胞增殖、血管形成、趨化作用和細(xì)胞分化等過程，在組織再生過程中發(fā)揮修復(fù)作用［18］。本研究聯(lián)合PRP 注射與2 940 nm 點陣激光和外涂米諾地爾后，可能通過加強生長因子的釋放和作用，起到協(xié)同促進毛發(fā)生長和改善毛囊微環(huán)境的效果，不僅有效治療脫發(fā)，還可改善AGA 患者的油膩、瘙癢、脫屑及掉發(fā)癥狀。本項研究納入30 人，持續(xù)時間12 周，因此有關(guān)研究組PRP 聯(lián)合療法的長期療效和安全性還需要更多參與者和更長的時間來進行進一步的前瞻性隨機對照試驗。而且，還需要進一步的研究來闡明PRP治療促進頭發(fā)生長和改善臨床癥狀的機制并探究完善的標(biāo)準(zhǔn)化方案。

總之，在本研究中PRP 注射與外涂米諾地爾和2 940 nm 點陣鉺激光的聯(lián)合應(yīng)用大大提高了AGA治療的臨床療效，且PRP 注射安全性良好、治療頻率低、病人可耐受，另外還對油膩、瘙癢、頭屑、掉發(fā)癥狀有所改善，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，因此，當(dāng)臨床上AGA 的常規(guī)治療效果欠佳時，可以考慮進一步聯(lián)合PRP 注射治療，作為AGA 聯(lián)合治療的一項新型參考方案。