信俊昌， 郭恩銘， 張嘉正

(東北大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程學(xué)院， 遼寧 沈陽(yáng) 110169)

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退化疾病，也是一場(chǎng)困擾全球的記憶危機(jī).根據(jù)《中國(guó)阿爾茨海默癥報(bào)告 2021》顯示，60 歲及以上人群中有 1 507 萬(wàn)例癡呆患者，其中 AD患者高達(dá)983 萬(wàn)例.近年，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)已經(jīng)成為一種觀察腦結(jié)構(gòu)和功能的手段，并日趨成熟與完善.在fMRI圖像中，人腦的不同腦區(qū)之間存在著連接與功能上的關(guān)聯(lián)性，構(gòu)建和分析腦網(wǎng)絡(luò)可以更好地描述大腦的活動(dòng)狀態(tài)以及各個(gè)腦區(qū)之間的交互關(guān)系.生物標(biāo)記物可在分子水平上為疾病提供敏感而穩(wěn)定的診斷手段[1]，通過(guò)尋找出兩類具有特異性的標(biāo)記物，用以阿爾茨海默癥輔助診斷.

早期的阿爾茨海默癥輔助診斷已被國(guó)內(nèi)外廣泛研究.在基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行阿爾茨海默癥診斷中，Jo等[2]采用深度學(xué)習(xí)方法構(gòu)建卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)從醫(yī)學(xué)影像中提取的重要特征進(jìn)行訓(xùn)練分類，從而進(jìn)行診斷.Jie等[3]提出一種圖核方法計(jì)算腦網(wǎng)絡(luò)相似性從而實(shí)現(xiàn)疾病診斷；之后大量的新型圖核不斷被構(gòu)建來(lái)優(yōu)化算法[4].近幾年，越來(lái)越多的研究將腦網(wǎng)絡(luò)的縱向數(shù)據(jù)融入研究，通過(guò)從腦網(wǎng)絡(luò)中提取重要特征(如腦體積、相應(yīng)皮質(zhì)區(qū)域面積等)，再通過(guò)不同樣例不同時(shí)間點(diǎn)取樣的方法獲取到腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)特征信息，然后進(jìn)行基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的AD診斷.Nguyen等[5]提出使用minimalRNN模型進(jìn)行時(shí)序信息填充，探究腦網(wǎng)絡(luò)重要特征時(shí)序變化.Mansu等[6]提出可解釋GNN模型，充分利用動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的縱向數(shù)據(jù)判斷腦網(wǎng)絡(luò)重要特征對(duì)輔助診斷的影響.

圖論領(lǐng)域知識(shí)被引入到對(duì)腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究中，使得復(fù)雜的腦以一種抽象化的模型被不斷深入研究.Cao等[7]就曾提出利用核磁共振腦網(wǎng)絡(luò)的區(qū)分子圖作為標(biāo)記物診斷雙相情感障礙問(wèn)題.區(qū)分子圖不僅能夠反映腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，還能夠更容易地捕捉到病變區(qū)域網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接模式并反映正常人與患者之間的差異，可以作為阿爾茨海默癥輔助診斷的生物學(xué)標(biāo)記物.基于挖掘區(qū)分子圖的算法也處于不斷研發(fā)的進(jìn)程中[8-9].盡管區(qū)分子圖能夠更好地反映腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，還能夠更容易地捕捉到病變區(qū)域網(wǎng)絡(luò)內(nèi)連接模式并反映正常人與患者之間的差異，可以作為神經(jīng)精神疾病輔助診斷時(shí)的生物學(xué)標(biāo)記物，但已有的研究成果主要基于提取靜態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的區(qū)分子圖[10-11].靜息態(tài)fMRI反映了被試者一段時(shí)間內(nèi)的功能認(rèn)知狀態(tài)，構(gòu)建靜態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)往往會(huì)忽視時(shí)間維度上的信息，不能充分利用fMRI技術(shù)時(shí)間分辨率高的特點(diǎn).相反，使用不同時(shí)間段構(gòu)建的動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，能夠表現(xiàn)大腦的動(dòng)態(tài)連接變化，進(jìn)而反映每一時(shí)間段大腦功能活動(dòng)信息.為了更好地理解大腦功能活動(dòng)需要充分利用時(shí)間信息，因此采用構(gòu)建動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)并且提出基于時(shí)序區(qū)分子圖的方法進(jìn)行阿爾茨海默癥的輔助診斷.

綜上所述，可以通過(guò)尋找一種可靠的生物標(biāo)記物來(lái)進(jìn)行早期的阿爾茨海默癥的輔助診斷.不同于機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的思想方法，區(qū)分子圖的思想更能夠保留腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，有效地尋找出病變區(qū)域的差異性.而本文提出的時(shí)序區(qū)分子圖方法展現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)連接特性，能夠有效提高阿爾茨海默癥輔助診斷準(zhǔn)確率.

1 時(shí)序區(qū)分子圖在阿爾茨海默癥輔助診斷中的應(yīng)用

本文方法的整體技術(shù)路線一共分為五個(gè)步驟，包含動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、基于動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的頻繁差異子圖挖掘、基于頻繁差異子圖的頻繁差異序列挖掘、頻繁差異序列的篩選、基于時(shí)序區(qū)分子圖的阿爾茨海默癥輔助診斷.

1.1 動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

首先進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，從ADNI獲得靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)之后，使用Freesurfer軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理.數(shù)據(jù)預(yù)處理流程如圖1所示.

圖1 數(shù)據(jù)預(yù)處理流程圖

在完成數(shù)據(jù)預(yù)處理的工作后，進(jìn)行動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建.傳統(tǒng)的腦功能網(wǎng)絡(luò)多是基于標(biāo)準(zhǔn)模板而建立的腦區(qū)級(jí)功能網(wǎng)絡(luò).以自動(dòng)解剖圖集(anatomical automatic labeling，AAL)模板[12-13]為例，首先將經(jīng)過(guò)預(yù)處理的fMRI圖像與AAL模板匹配，將匹配結(jié)果中與小腦相關(guān)的26個(gè)區(qū)域去除，對(duì)剩余的90個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列采用滑動(dòng)時(shí)間窗處理[14]，將一個(gè)完整的時(shí)間序列劃分為若干個(gè)窗口時(shí)間序列，采用皮爾遜偏相關(guān)系數(shù)度量[15]計(jì)算每個(gè)窗口中各個(gè)腦區(qū)之間的相關(guān)性，通過(guò)設(shè)定閾值得到多個(gè)時(shí)間段下的腦功能網(wǎng)絡(luò)，由此構(gòu)成了動(dòng)態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)模型，如圖2所示.

1.2 基于動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的頻繁差異子圖挖掘

通過(guò)AAL模板化之后，構(gòu)成了90×90的矩陣，用0表示2個(gè)腦區(qū)之間沒(méi)有連接，用1表示2個(gè)腦區(qū)之間存在連接.多張二值矩陣構(gòu)成的連續(xù)圖像可以代表動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò).

首先需要構(gòu)建差異圖，將腦網(wǎng)絡(luò)時(shí)序變化特征呈現(xiàn)出來(lái)，然后挖掘頻繁出現(xiàn)的變化.將相鄰2個(gè)矩陣做差，保留時(shí)間在后的矩陣與前一時(shí)刻矩陣的差值矩陣.1表示在下一時(shí)刻2個(gè)腦區(qū)間出現(xiàn)增邊現(xiàn)象，-1表示出現(xiàn)減邊現(xiàn)象，0表示在相鄰的時(shí)間內(nèi)邊沒(méi)有發(fā)生變化，經(jīng)此處理能夠使差異被放大，提高算法的效率.

圖2 腦網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

隨后，進(jìn)行頻繁差異子圖的挖掘.該算法的目標(biāo)是找出所有滿足支持度要求的差異子圖.在頻繁差異子圖挖掘過(guò)程中，最重要的是子圖同構(gòu)的判定問(wèn)題，這將直接影響算法的時(shí)間復(fù)雜度.因此通過(guò)最小DFS(depth first search)序的方法進(jìn)行剪枝(即提早排除那些與已被搜索過(guò)的子圖同構(gòu)的子圖)，極大地提高了算法的執(zhí)行效率.

頻繁差異子圖挖掘的大體步驟是由頻繁邊不斷擴(kuò)展，最終得到符合設(shè)定閾值的子圖，以下詳細(xì)介紹了本算法的不同環(huán)節(jié)的核心步驟.

1.2.1 頻繁邊挖掘

頻繁邊是指在圖集中累計(jì)出現(xiàn)次數(shù)高于閾值要求的邊的集合.通過(guò)篩選頻繁邊，對(duì)部分不滿足閾值要求的子圖進(jìn)行剪枝，減少頻繁差異子圖挖掘過(guò)程中的枚舉數(shù)量，有效控制搜索空間的大小.

假設(shè)G表示n張腦網(wǎng)絡(luò)圖的集合，g1是尋找到的滿足頻繁差異子圖閾值(η)的差異子圖，其在圖集中共出現(xiàn)m次，那么由頻繁差異子圖定義可知m≥η×n.又因?yàn)椴町愖訄Dg1是由若干條邊組成的，這些邊在圖集中出現(xiàn)的次數(shù)也應(yīng)大于等于m，由此可得所有頻繁差異子圖都是由頻繁邊組成的.同時(shí)考慮到在閾值相同的情況下頻繁邊數(shù)量遠(yuǎn)大于頻繁差異子圖的數(shù)量，為了控制算法整體的時(shí)間復(fù)雜度，需要將頻繁邊閾值(θ)設(shè)置為略大于η的合理值.所以，在執(zhí)行頻繁差異子圖挖掘算法前需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，將那些不滿足θ要求的邊刪掉，提高挖掘算法的效率.具體挖掘算法如下所示：

算法1 頻繁邊挖掘算法

Input：圖集G={g1[N][N],gn[N][N]}，最小支持度θ

Output：頻繁邊集合g[N][N]

1. fori=1 toNdo

2. forj=1 toNdo

3. cnt=0;//計(jì)數(shù)變量

4. fork=1 tondo

5. ifgk[i][j]!=0

6. cnt=cnt+1;

7. if cnt>n×θ

8.g[i][j]=1;

9. else

10.g[i][j]=0;

11. Returng.

首先枚舉圖集中可能出現(xiàn)的所有邊(第1～2行)，然后分別對(duì)每條邊統(tǒng)計(jì)其在圖集中出現(xiàn)的次數(shù)(第3～6行)，隨后根據(jù)出現(xiàn)次數(shù)與最小支持度間的關(guān)系確定頻繁邊集合中是否加入該邊(第7～10行)，最后得到滿足最小支持度要求的頻繁邊集合.

1.2.2 子圖擴(kuò)展算法

在進(jìn)行頻繁差異子圖搜索過(guò)程中，需要構(gòu)建子圖搜索樹來(lái)完整表示搜索空間，其中樹上的每個(gè)節(jié)點(diǎn)存放1張全部由頻繁邊組成的聯(lián)通子圖，樹的根節(jié)點(diǎn)表示空子圖，即不含有任何一條邊的子圖，樹中的孩子節(jié)點(diǎn)均是由其父親節(jié)點(diǎn)擴(kuò)展一條新邊得到的.使用這種方法就可以不斷對(duì)當(dāng)前節(jié)點(diǎn)擴(kuò)展新邊來(lái)實(shí)現(xiàn)搜索樹的生長(zhǎng)，直至包含整個(gè)搜索空間.

算法2 子圖擴(kuò)展算法

Input：頻繁邊集合g[N][N]，待擴(kuò)展子圖g1(V1,E1);R為最后結(jié)點(diǎn)下標(biāo)序號(hào)

Output：擴(kuò)展成功標(biāo)志，擴(kuò)展生成子圖g2(V2,E2)

1.g2=g1;

2. fori=1 to (R-1) do

3. ifg[vR][vi]=1

4.g2←E(vR,vi);

5. Return(True,g2);

6. fori=1 tokdo

7. forj=1 toNdo

8. ifvjnot ing1andg[vj][vi]=1

9.g2←E(vj,vi);

10. Return(True,g2);

11. Return(False,g2).

首先將擴(kuò)展生成子圖賦值為待擴(kuò)展子圖(第1行)；然后對(duì)于最右路徑上的非最右節(jié)點(diǎn)，觀察是否存在從最右節(jié)點(diǎn)連向該節(jié)點(diǎn)的頻繁邊，若存在則將該邊加入生成子圖并返回，否則繼續(xù)執(zhí)行算法(第2～5行)；隨后對(duì)于最右路徑上的每個(gè)頂點(diǎn)，判斷是否存在從當(dāng)前節(jié)點(diǎn)出發(fā)的后向邊，若存在則擴(kuò)展并返回，否則繼續(xù)執(zhí)行算法(第6～10行)；若此時(shí)算法仍未返回則認(rèn)為搜索樹中當(dāng)前節(jié)點(diǎn)不再存在新的后繼節(jié)點(diǎn)，返回失敗標(biāo)志(第11行).這樣就按照先前向邊再后向邊的順序完成子圖擴(kuò)展.

1.2.3 頻繁差異子圖挖掘

頻繁差異子圖是圖集中出現(xiàn)次數(shù)大于閾值限制的差異子圖的集合.這里所采用的頻繁差異子圖挖掘算法基于gSpan算法并結(jié)合實(shí)際進(jìn)行多種剪枝操作，使得總體的時(shí)間復(fù)雜度進(jìn)一步降低，具體算法如下.

算法3 頻繁差異子圖挖掘算法

Input：頻繁邊集合g[N][N]，待擴(kuò)展子圖g1(V1,E1).

Output：頻繁差異子圖搜索樹

1. root=new node;

2. while extend_edge(g1)

3.g2=extend_edge(g1);

4. if check(g2)=False

5. continue;

6. root←create_tree(g2);

7. Return root.

該算法通過(guò)構(gòu)建子圖搜索樹進(jìn)行頻繁差異子圖的挖掘.其特征為：樹中節(jié)點(diǎn)均代表1張滿足頻繁差異子圖閾值要求的子圖，樹的根節(jié)點(diǎn)表示1張空子圖，且對(duì)于樹上任意2個(gè)相鄰的節(jié)點(diǎn)，孩子節(jié)點(diǎn)都是父親節(jié)點(diǎn)通過(guò)執(zhí)行生長(zhǎng)算法擴(kuò)展一條邊得到的.因此，頻繁差異子圖挖掘算法采用深度優(yōu)先搜索的方法模擬搜索樹的生長(zhǎng)過(guò)程.首先，初始化根節(jié)點(diǎn)為空子圖.然后，對(duì)于當(dāng)前節(jié)點(diǎn)不斷執(zhí)行子圖擴(kuò)展算法.若擴(kuò)展算法執(zhí)行成功返回生長(zhǎng)新邊后得到的子圖，則記錄當(dāng)前生長(zhǎng)情況并將新得到的子圖作為當(dāng)前節(jié)點(diǎn)遞歸執(zhí)行挖掘算法.直至子圖擴(kuò)展算法無(wú)法加入新邊時(shí)停止搜索并返回.這樣就可以得到包含完整搜索空間的子圖搜索樹.

為了進(jìn)一步提高算法執(zhí)行效率，對(duì)于gSpan進(jìn)行一系列改進(jìn)，以優(yōu)化頻繁差異子圖搜索過(guò)程，引進(jìn)如下三種剪枝策略：①對(duì)于樹中任意2個(gè)相鄰的節(jié)點(diǎn)，孩子節(jié)點(diǎn)都是在父親節(jié)點(diǎn)的基礎(chǔ)上擴(kuò)展得到的，假設(shè)父親節(jié)點(diǎn)所代表的子圖在圖集中出現(xiàn)的次數(shù)為nf，孩子節(jié)點(diǎn)為ns，顯然存在nf≥ns.因此，可以在搜索樹擴(kuò)展過(guò)程中引入檢查步驟，如果擴(kuò)展得到了不滿足約束的節(jié)點(diǎn)就執(zhí)行剪枝操作，不再搜索它的孩子節(jié)點(diǎn).②對(duì)于任意1張子圖，它所對(duì)應(yīng)的最小DFS序都是唯一確定的，根據(jù)子圖擴(kuò)展算法可以保證搜索樹中存在一條從根節(jié)點(diǎn)出發(fā)按照最小DFS序進(jìn)行擴(kuò)展得到當(dāng)前子圖的路徑.因此，對(duì)于從根節(jié)點(diǎn)到當(dāng)前節(jié)點(diǎn)路徑與其對(duì)應(yīng)子圖最小DFS序不一致的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行剪枝操作，不再進(jìn)行擴(kuò)展.③由于在構(gòu)建子圖搜索樹時(shí)依次以每條頻繁邊作為根節(jié)點(diǎn)進(jìn)行擴(kuò)展，假設(shè)存在2條頻繁邊e1和e2(e1

首先創(chuàng)建當(dāng)前子樹根節(jié)點(diǎn)root用于繼續(xù)向下搜索和作為返回值(第1行)；然后不斷調(diào)用子圖擴(kuò)展算法extend_edge對(duì)當(dāng)前節(jié)點(diǎn)所含子圖進(jìn)行擴(kuò)展并將結(jié)果保存(第2～3行)；隨后判斷擴(kuò)展得到的子圖是否滿足最小DFS序和頻繁差異子圖閾值η的約束，若不滿足則不再對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)展(第4～5行)；接下來(lái)對(duì)滿足約束的子圖遞歸調(diào)用頻繁差異子圖挖掘算法create_tree并作為當(dāng)前節(jié)點(diǎn)的孩子節(jié)點(diǎn)(第6行).這樣就實(shí)現(xiàn)了頻繁差異子圖挖掘的過(guò)程(見圖3).

圖3 頻繁差異子圖挖掘過(guò)程

1.3 基于頻繁差異子圖的頻繁差異序列挖掘

頻繁差異序列保留了動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的特征，利用差異子圖序列反映一段時(shí)間內(nèi)腦網(wǎng)絡(luò)連接模式的變化.之前的工作得到了所有滿足支持度要求的頻繁差異子圖，為了進(jìn)一步研究頻繁差異序列，需要進(jìn)行回溯標(biāo)記.

在回溯標(biāo)記的過(guò)程中，構(gòu)建了match數(shù)組，其中match[i][j]表示的是第i張差異圖中是否出現(xiàn)了第j張差異頻繁子圖，若出現(xiàn)則賦值為True，反之是False.

算法4為頻繁差異序列挖掘算法.首先創(chuàng)建深度優(yōu)先搜索樹的根節(jié)點(diǎn)(第1行)；然后針對(duì)每一個(gè)樣本全部腦網(wǎng)絡(luò)差異圖搜尋所存在的頻率差異子圖，若當(dāng)前腦網(wǎng)絡(luò)差異圖中包含該頻繁差異子圖，則以其作為搜索起點(diǎn)調(diào)用markCount算法遞歸擴(kuò)展其孩子節(jié)點(diǎn)(第2～5行)；待所有測(cè)試數(shù)據(jù)完成匹配后返回搜索樹根節(jié)點(diǎn)(第6行).這樣就實(shí)現(xiàn)了頻繁差異序列的挖掘，后期可以使用深度優(yōu)先搜索算法根據(jù)實(shí)際情況篩選出搜索樹中滿足頻繁差異序列閾值(ζ)要求的節(jié)點(diǎn)，具體操作為枚舉所有從根節(jié)點(diǎn)出發(fā)到樹上其他節(jié)點(diǎn)的路徑，若當(dāng)前節(jié)點(diǎn)計(jì)數(shù)值cnt≥ζ×n(n為圖集中腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)量)，則將該路徑加入到頻繁差異序列挖掘結(jié)果中.

算法4 頻繁差異序列挖掘算法

Input：圖集與頻繁差異子圖匹配數(shù)組match[m][n]

Output：頻繁差異子圖搜索樹

1. root=new node;

2. fori=1 tomdo

3. forj=1 tondo

4. if match[i][j]=True

5. root←markCount(i+1,1);

6. Return root.

算法4中采用的遞歸匹配算法具體過(guò)程見算法5.首先判斷若已將當(dāng)前樣本所有時(shí)序腦網(wǎng)絡(luò)圖匹配完成則結(jié)束遞歸并返回(第1行)；然后若當(dāng)前節(jié)點(diǎn)不存在則創(chuàng)建新節(jié)點(diǎn)，否則更新當(dāng)前節(jié)點(diǎn)計(jì)數(shù)值，表示滿足當(dāng)前序列的樣本數(shù)量加1(第2～3行)；隨后遍歷當(dāng)前差異圖中所有頻繁差異子圖，分別將其作為序列的新增元素并遞歸判斷該樣本下一張差異圖(第4～6行)；最后返回根節(jié)點(diǎn)信息(第7行).這樣就完成了所有可能的頻繁差異子圖序列挖掘，按照閾值進(jìn)行篩選即可得到所需頻繁差異序列.

算法5 遞歸匹配算法

Input：圖集與頻繁差異子圖匹配數(shù)組match[m]

[n]，圖集中起始位置i,遞歸層數(shù)c

Output：頻繁差異子圖搜索樹

1. if check(i)=False Return;

2. if root=null root=new node;

3. else if root!=null root←root+1;

4. fork=1 tondo

5. if match[i][k]=True

6. root←markCount(i+1,c+1);

7. Return root.

1.4 頻繁差異序列的篩選

為了進(jìn)行阿爾茨海默癥的輔助診斷，需要找到患者或正常人所特有的頻繁差異序列作為輔助診斷的標(biāo)記物，這就要求將雙方共有的頻繁差異序列剔除.將頻繁差異序列定義為一個(gè)n元組[x1,…,xn]，其中xi(i∈n)代表一個(gè)頻繁差異子圖的編號(hào)，xi,xj(i∈n∩j∈n∩i

通過(guò)篩選出不具有區(qū)分性的頻繁差異序列后，能夠得到來(lái)自于AD患者和正常對(duì)照組(normal control,NC)的頻繁差異序列集合S(AD序列集)和Q(NC序列集),其中a(a=[x1,…,xn])∈S, 代表任一AD患者序列集中序列元素，b(b=[y1,…,ym])∈Q，代表任一NC序列集中序列元素.

如算法6所示，頻繁差異序列的篩選即需要排除掉出現(xiàn)在S,Q兩個(gè)集合中的序列，還要設(shè)定區(qū)分閾值h，來(lái)滿足具有較明顯區(qū)分性的要求.

算法6 頻繁差異序列篩選算法

Input：AD患者和NC組的頻繁序列集合S,Q,t，s分別代表S，Q集中序列個(gè)數(shù)，p,q分別代表序列i在AD和NC中出現(xiàn)的次數(shù)，λi,μi分別是賦予序列i的兩個(gè)權(quán)重.

Output:AD和NC的頻繁差異序列集合S，Q

1. sort(S);sort(Q);

2. point1=1;point2=1；

3. While point1≤tand point2 ≤s

4. ifS[point1]=Q[point2]

5.S=del(S[point1]);

6.Q=del(Q[point2]；

7. else ifS[point1]

8. point1←point1+1；

9. else

10. point2←point2+1；

11.S=S+Q;

12. foriinS

13. [p,q]=get_frequency(i);

14. foriinS

15. if |pi×λi-qi×μi|

16.S=del(i);

17. [S,Q]=split(S);

18. Return(S,Q).

將得到的頻繁差異序列先進(jìn)行排序(第1行)，再進(jìn)行去除出現(xiàn)在AD序列集和NC序列集中的公共部分(第2～10行).之后進(jìn)行賦權(quán)優(yōu)化區(qū)分序列的操作，使得到的頻繁差異序列擁有更好的區(qū)分性(第11～16行).然后將總集中AD的區(qū)分序列和正常組的區(qū)分序列分離，得到具有區(qū)分性的檢測(cè)標(biāo)記物(第17～18行).

1.5 基于時(shí)序區(qū)分子圖的阿爾茨海默癥診斷

現(xiàn)有區(qū)分序列集合X={X1,X2,…,Xm}，對(duì)于任一測(cè)試樣例，需要進(jìn)行與X的比對(duì)，為其AD檢測(cè)賦權(quán)重WAD={∑Wsj|Xi∈S,Xi=Sj}，為其NC檢測(cè)賦權(quán)重WNC={∑WQj|Xi∈Q,Xi=Qj}，最后判斷，若WAD>WNC則預(yù)測(cè)為AD患者；若WAD

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

使用MATLAB R2021a進(jìn)行實(shí)驗(yàn)中部分代碼編寫，其中包括實(shí)驗(yàn)分析圖的繪制，功能性磁共振圖像的預(yù)處理、AAL模板匹配.其余部分使用Visual Studio 2019編譯器、C++語(yǔ)言完成，其中包括頻繁差異子圖的挖掘、頻繁差異序列的挖掘、頻繁差異序列的篩選、阿爾茨海默癥輔助診斷.

2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)自ADNI公開數(shù)據(jù)集(http://adni.loni.usc.edu)的功能磁共振數(shù)據(jù).ADNI數(shù)據(jù)庫(kù)是由研究員 Weiner博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)非營(yíng)利性組織，其主要目標(biāo)是測(cè)試MRI、PET、其他生物標(biāo)記物以及臨床檢驗(yàn)和神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估是否可以結(jié)合起來(lái)進(jìn)行MCI和早期AD進(jìn)展的測(cè)量.本實(shí)驗(yàn)獲取了178例靜息態(tài)功能性磁共振數(shù)據(jù)，其中包括89例患有阿爾茨海默癥的病人和89例正常對(duì)照組，由于考慮了腦網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)特征，選取了同一樣本的5個(gè)TR時(shí)間內(nèi)的掃描數(shù)據(jù)，以構(gòu)成時(shí)序腦網(wǎng)絡(luò).對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)樣本的一個(gè)TR時(shí)間內(nèi)截取140層，且全部樣本采用Philips3.0T掃描儀獲取,具體信息如表1所示.

表1 ADNI數(shù)據(jù)集詳情Table 1 Details of ADNI data set

2.2 參數(shù)影響分析

在提出的基于時(shí)序區(qū)分子圖的診斷方法中，存在4個(gè)可變參數(shù)：頻繁邊閾值θ、頻繁差異子圖閾值η、頻繁差異序列閾值ζ、區(qū)分閾值h.其中頻繁邊閾值θ和頻繁差異子圖閾值η分別表示在進(jìn)行頻繁差異子圖挖掘過(guò)程中可進(jìn)行差異子圖擴(kuò)展的邊滿足的最小支持度，以及得到的頻繁差異子圖滿足的最小支持度.頻繁差異序列閾值ζ表示在進(jìn)行頻繁差異序列挖掘的過(guò)程中滿足的最小支持度.區(qū)分閾值h表示挖掘出來(lái)的頻繁差異序列經(jīng)過(guò)賦權(quán)成為區(qū)分序列所需要滿足的最小支持度.為了評(píng)價(jià)這些參數(shù)在AD的輔助診斷過(guò)程中對(duì)分類性能的影響，分別依次選用不同的參數(shù)值來(lái)計(jì)算每個(gè)參數(shù)對(duì)分類精度的影響.

測(cè)試使用頻繁邊閾值θ(θ=0.150,0.152,0.154,0.156,0.158,0.160)和頻繁差異序列閾值ζ(ζ=3,4,5,6,7,8,9,10)取不同值時(shí)頻繁差異子圖閾值η(η=0.07,0.08,0.09,0.10)對(duì)AD和NC分類結(jié)果的影響，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中分別變化3個(gè)參數(shù)θ，ζ及η，在每一張圖像中，保持θ不變，觀察ζ和η對(duì)準(zhǔn)確率的影響.判斷兩組數(shù)據(jù)集中參數(shù)η對(duì)AD診斷的分類精度影響如圖4所示.由于區(qū)分閾值可通過(guò)權(quán)重的更改保持定值，這里h=1.

圖4 參數(shù)對(duì)分類精度的影響

由于頻繁邊閾值θ、頻繁差異子圖閾值η、頻繁差異序列閾值ζ控制著最后得到的區(qū)分序列的數(shù)量，如果將閾值設(shè)定的相對(duì)小，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果中存在區(qū)分性過(guò)小的區(qū)分序列，這反而會(huì)干擾高區(qū)分性的區(qū)分序列對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果的影響程度；如果閾值設(shè)定過(guò)大，會(huì)導(dǎo)致找出的區(qū)分序列過(guò)少，同樣影響分類精度.由圖4可見,當(dāng)ζ，h保持不變時(shí)，隨著θ的變化分類精度變化不明顯，當(dāng)θ=0.160時(shí)會(huì)出現(xiàn)在ζ取值大于7的范圍內(nèi)區(qū)分性降低的問(wèn)題.當(dāng)保持θ，ζ不變時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)η=0.07時(shí)分類精度效果最優(yōu)，且在ζ=6或ζ=7時(shí)出現(xiàn)接近95%的分類精度，這說(shuō)明在物理?xiàng)l件允許的前提下，頻繁差異子圖越多，組合而成的頻繁差異序列也就越多，便于后續(xù)依據(jù)頻繁序列的差異性進(jìn)行篩選，從而提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性.由于受到數(shù)據(jù)測(cè)試集規(guī)模影響，相關(guān)參數(shù)的變化魯棒性較低，在參數(shù)小浮動(dòng)變化范圍內(nèi)，分類精度變化較為明顯.該問(wèn)題可通過(guò)大數(shù)據(jù)集解決.

2.3 分類性能比較

為了測(cè)試基于時(shí)序區(qū)分子圖方法在診斷阿爾茨海默癥上的分類性能，本文選取基于靜態(tài)區(qū)分子圖[9]和動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分類器[15]方法進(jìn)行對(duì)比.基于同一數(shù)據(jù)集，所有方法全都進(jìn)行了參數(shù)調(diào)優(yōu)，最終分類結(jié)果見表2.

由表2可知，時(shí)序區(qū)分子圖方法在區(qū)分AD患者和正常人的性能上遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他幾種對(duì)比方法.基于時(shí)序區(qū)分子圖的診斷方法最高的分類準(zhǔn)確率為94.8%，而與之對(duì)比的最好的方法為動(dòng)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)分類器方法，最高分類準(zhǔn)確率為82.1%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所提出的基于時(shí)序區(qū)分子圖的方法可以在提取腦網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)標(biāo)志物上得到更好的標(biāo)志物，同時(shí)時(shí)序腦網(wǎng)絡(luò)信息也能更好地反映AD患者和正常人間的差異，從而更好地進(jìn)行AD患者的輔助診斷.

表2 不同方法的分類性能比較Table 2 Comparison of classification performance of different methods

3 結(jié) 語(yǔ)

針對(duì)已有基于區(qū)分子圖的阿爾茨海默癥診斷方法多是建立在靜態(tài)區(qū)分子圖上的，忽略了腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)連接結(jié)構(gòu)變化，提出了基于時(shí)序區(qū)分子圖的阿爾茨海默癥輔助診斷，它既能夠保留腦網(wǎng)絡(luò)的時(shí)序信息以及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息，還能夠通過(guò)彰顯差異性的方式，降低圖挖掘的復(fù)雜度，進(jìn)而充分利用數(shù)據(jù)信息建立模型.通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)證明，提出的時(shí)序區(qū)分子圖方法能夠更全面地保留大腦活動(dòng)的信息，提高了對(duì)阿爾茨海默癥患者輔助診斷的準(zhǔn)確性.