葛 丹 蘇倍倍 陳張哲 司慧峰 王鈺哲 凌宏威

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一組以血糖升高為特征的代謝性疾病，因其并發(fā)癥居高不下，糖尿病病死率也呈逐年上升趨勢，而最常見的死因是慢性并發(fā)癥。慢性并發(fā)癥的最根本病因是血管病變，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要表現(xiàn)為動脈粥樣硬化[1]。微血管病變典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基膜增厚[2]。Halim等[3]研究顯示，糖尿病患者血管病變的發(fā)生與慢性炎癥有密切關系,中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、單核細胞與淋巴細胞比值(monocyte-lymphocyte ratio，MLR)是近年來發(fā)現(xiàn)的指標。既往有這些炎性指標與單純糖尿病微血管病變或者大血管病變的相關性研究，但對于這些炎性指標與T2DM微血管合并大血管病變的研究較少[4～6]。本研究通過對筆者醫(yī)院住院的T2DM患者的回顧性分析，聯(lián)合探討NLR、PLR、MLR與2型糖尿病微血管合并大血管病變的相關性，旨在為評估糖尿病血管病變提供新的參考。

對象與方法

1.研究對象：回顧性選取2020年8月～2021年11月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內分泌科住院部的609例T2DM患者。

2.納入與排除標準：納入標準：診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[7]。排除標準：1型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期糖尿病、急性并發(fā)癥(包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒等)、各種感染性疾病、肝功能不全、非糖尿病腎病引起的腎功能不全、甲狀腺功能亢進或減退、血液系統(tǒng)疾病、結締組織病、惡性腫瘤等患者。本研究通過筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批(倫理審批號：XYFY2022-KL144-01)。

3.分組：選取T2DM患者609例，其中男性419例，女性190例，患者年齡為21～89歲，平均年齡為55.11±12.13歲；平均病程中位數(shù)為8年。糖尿病大血管病變標準：①臨床型冠心病或冠狀動脈造影明確冠心??；②頭顱CT或MRI確診的腦梗死；③頸動脈粥樣硬化斑塊形成或閉塞；④下肢動脈粥樣硬化斑塊形成或閉塞。糖尿病微血管病變標準：①彩色眼底照相確診為糖尿病性視網(wǎng)膜??；②尿微量白蛋白>30mg/L確診為糖尿病腎病。根據(jù)檢查結果，將所有T2DM患者分為4組，其中糖尿病無血管病變(A組)123例，糖尿病合并微血管病變(B組)138例，糖尿病合并大血管病變(C組)177例和糖尿病合并微血管及大血管病變(D組)171例。

4.數(shù)據(jù)收集：收集各組患者的性別、年齡、血壓、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、NLR、PLR、MLR、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、尿微量白蛋白。

結 果

1.一般資料及生化資料的比較：各組間性別、DBP、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，B、C組NLR、MLR、PLR均高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，B、C組之間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，D組NLR、MLR、PLR均高于A組、B組、C組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，詳見表1。

表1 各組患者一般資料及生化指標

2.NLR、MLR、PLR與其他指標的相關性分析：Spearman相關性分析顯示NLR與年齡、SBP、病程、BUN、Cr、UA、CysC呈正相關，與TC呈負相關。MLR與年齡、病程、BUN、Cr、CysC呈正相關，與HbA1c、TC、LDL-C呈負相關。PLR與病程、HDL-C呈正相關，與TG呈負相關(表2)。

表2 Spearman相關分析NLR、MLR、PLR與各指標的相關性

3.ROC曲線評價相關指標對糖尿病血管病變的預測能力：NLR、MLR和PLR診斷T2DM微血管合并大血管病變的RCO曲線下面積分別為0.853、0.703和0.718，其中NLR預測面積最大(表3、圖1)。

表3 NLR、MLR、PLR對2型糖尿病微血管合并大血管病變的診斷價值分析

圖1 NLR、MLR、PLR的ROC曲線

4.Logistic回歸分析篩選T2DM血管病變的危險因素：以2型糖尿病大血管合并微血管病變?yōu)橐蜃兞?，將單因素分析中有意義的指標作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析(ForwardLR法)，結果顯示，年齡、病程、SBP、NLR、PLR、UA為2型糖尿病微血管合并大血管病變的獨立危險因素(表4)。

表4 二元Logistic回歸分析

討 論

有研究顯示，半數(shù)糖尿病成人出現(xiàn)糖尿病微血管病變，27%出現(xiàn)大血管病變[8]。糖尿病血管病變是導致糖尿病患者死亡的最常見原因，包括微血管病變和大血管病變，微血管病變主要是糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病，是導致終末期腎臟疾病、失明的主要原因[9]。大血管病變主要累及心臟、腦和外周血管，是導致心肌梗死、腦卒中和外周血管疾病等血管疾病高發(fā)的原因[10]。

近年來，NLR、MLR和PLR作為新型的炎癥標志物備受關注，與其他白細胞亞型比較，NLR、MLR、PLR更穩(wěn)定，與IL-6等其他炎癥標志物比較，更容易獲得，也更廉價方便。在炎癥與糖尿病微血管病變之間關系的研究中，已有文獻報道NLR、MLR、PLR與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病有關[6,11～14]。既往亦有關于NLR、MLR、PLR與糖尿病心腦血管以及頸動脈、下肢動脈病變的相關性研究，與本研究結果一致[4,5,15]。然而，NLR、MLR、PLR與T2DM微血管合并大血管病變的相關性研究卻很少，本研究探討了NLR、MLR、PLR與糖尿病微血管合并大血管病變的相關性，筆者的研究顯示，D組NLR、MLR、PLR均高于A組、B組、C組，差異均有統(tǒng)計學意義，由此推測合并微血管及大血管病變的T2DM患者處于更高的炎性狀態(tài)，這與徐瑞君等[16]研究結果一致。

在T2DM中，炎癥可觸發(fā)血管內皮細胞、淋巴細胞和血小板的活化，引起組織中性粒細胞浸潤和器官炎癥損傷[17]?；罨膬绕ぜ毎謺е轮行粤＜毎罨⒛技L動、黏附和轉運，導致炎癥反饋效應[18]。炎癥環(huán)境中促炎性細胞因子的釋放、凝血級聯(lián)反應的激活、補體系統(tǒng)和淋巴細胞的活化可加速內皮功能和微循環(huán)損傷，導致T2DM微血管和大血管病變[17]。中性粒細胞、淋巴細胞、血小板相互影響，NLR、MLR、PLR作為兩種指標的比值，更具有穩(wěn)定性。

本研究中NLR、MLR與年齡呈正相關，NLR、MLR、PLR與病程呈正相關，這與臨床上發(fā)現(xiàn)T2DM患者年齡越大、病程越長越容易發(fā)生血管并發(fā)癥相符合，提示盡早發(fā)現(xiàn)并診斷糖尿病對預防血管并發(fā)癥有重要意義。NLR、MLR與BUN、Cr、CysC等腎功能指標均呈正相關，提示NLR、MLR均與糖尿病腎病相關，這與曹潤澤等[6]研究結果一致。對于PLR與糖尿病腎病的相關性，既往有不同的研究結果，本研究中PLR與T2DM患者腎功能指標無明顯相關性，這與曹潤澤等[6]研究結果一致。而任煥欣等[19]研究顯示，PLR與糖尿病腎病顯著相關，推測可能與樣本量大小、選擇偏倚有關。Sung等[20]研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可以獨立預測2型糖尿病和高血壓，這與本研究中NLR與SBP呈正相關的結果一致。本研究Logistic回歸分析顯示，年齡、病程、SBP、NLR、PLR、UA是T2DM微血管合并大血管病變的獨立危險因素，而MLR未進入回歸分析，提示相對于MLR,NLR和PLR更具有預測糖尿病患者發(fā)生血管病變的意義。因此在T2DM患者中，通過控制代謝紊亂改善慢性低度炎癥對于早期2型糖尿病患者至關重要。本研究中NLR的ROC曲線下面積明顯高于MLR、PLR，提示NLR比MLR和PLR能更好預測糖尿病血管病變。

綜上所述，NLR、MLR、PLR與2型糖尿病血管病變密切相關，NLR、PLR是T2DM微血管合并大血管病變的獨立危險因素，在臨床中，NLR>1.855和PLR>138.110的T2DM患者需要進一步完善相關檢查，有助于早期發(fā)現(xiàn)和及早治療糖尿病血管病變。本研究為單中心、觀察性、病例對照研究, 樣本量較小,還需擴大樣本量、開展深入研究予以證實。