杜博冉，王廣燕，蔡兆陽，史湘君，王愛華，馮 欣#，陰赪宏#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院藥事部，北京 100026； 2.青島婦女兒童醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266034； 3.臨沂市婦幼保健院藥劑科，山東 臨沂 276001； 4.清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，北京 100084)

子宮肌瘤為婦產(chǎn)科疾病中較常見的良性腫瘤，在我國妊娠期婦女中的發(fā)病率約為25%，總體發(fā)病率可達50%[1]。子宮肌瘤相對高昂的治療費用已成為患者及社會較為沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，美國每年約共344億美元用于治療子宮肌瘤，因子宮肌瘤造成無法工作的間接費用為每年16～172億美元[2]。子宮肌瘤的病因目前尚不明確，該病多發(fā)于育齡婦女，可能與女性激素水平相關(guān)[3]。治療手段除對癥治療外，主要為手術(shù)治療，以及針對女性內(nèi)分泌系統(tǒng)的促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)、復(fù)方口服避孕藥、米非司酮和烏利司他等藥物治療[4]。GnRH-a在臨床可被用于縮小子宮肌瘤的術(shù)前準備，控制痛經(jīng)、貧血等癥狀，以及近絕經(jīng)期婦女提前過渡至絕經(jīng)期[5]。但70%的使用GnRH-a治療的患者會發(fā)生骨質(zhì)疏松等低雌激素癥狀的不良反應(yīng)[6]。同時，GnRH-a價格昂貴，如何評估其臨床應(yīng)用的有效性、安全性及經(jīng)濟性，成為醫(yī)院藥學(xué)部門開展藥學(xué)評價的難題之一[7]。衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)由于步驟繁瑣，人力時間相對要求較高，對于醫(yī)療機構(gòu)快速開展存在困難。通過快速HTA，能夠針對臨床問題及時開展相關(guān)評價，針對藥物治療的有效性、安全性及經(jīng)濟性分別進行評價[8]。本研究針對GnRH-a治療子宮肌瘤相關(guān)的系統(tǒng)評價、Meta分析以及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估進行快速HTA，為臨床用藥及醫(yī)療機構(gòu)開展藥品遴選提供研究基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究對象為子宮肌瘤患者。(2)干預(yù)措施為使用GnRH-a治療，品種及劑量不限。(3)對照組未進行GnRH-a治療。(4)結(jié)局指標，主要有效性指標包括子宮大小、肌瘤體積和手術(shù)時間等；主要安全性指標包括藥品不良反應(yīng)；主要經(jīng)濟性指標包括成本-效果比(CER)、增量成本-增量效果比(ICER)。(5)研究類型包括HTA報告、系統(tǒng)評價/Meta分析以及經(jīng)濟學(xué)研究。

1.1.2 排除標準：研究類型不符合標準；非GnRH-a的藥物治療。

1.2 文獻檢索策略

研究者以“GnRH-a”“子宮肌瘤”和“系統(tǒng)評價”等為檢索詞，在中英文數(shù)據(jù)庫中進行檢索，包括PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)及萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索時限為上述數(shù)據(jù)庫建庫至2021年4月28日。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

2名研究者分別獨立檢索、匯總及初篩，通過全文進行復(fù)選，對最終納入文獻進行討論，當意見不統(tǒng)一時，由第3名研究者進行最終判斷。提取的內(nèi)容包括題目、第一作者及發(fā)表時間等。應(yīng)用多系統(tǒng)評價評估問卷(AMSTAR)量表、總體質(zhì)量評估問卷(OQAQ)量表對納入研究的系統(tǒng)評價及Meta分析進行方法學(xué)質(zhì)量評價[9-10]；采用衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告標準共識(CHEERS)量表對衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)的方法學(xué)質(zhì)量進行評估[11]。(1)AMSTAR量表包括11個條目：①是否提供了前期設(shè)計；②研究的選擇和數(shù)據(jù)提取是否具有重復(fù)性；③是否進行全面的文獻檢索；④發(fā)表情況是否考慮在納入標準中；⑤是否提供納入、排除文獻清單；⑥是否描述納入文獻基本特征；⑦是否評價和報道納入研究的科學(xué)性；⑧納入研究的科學(xué)性是否恰當?shù)剡\用在結(jié)論的推導(dǎo)上；⑨合成納入研究結(jié)果的方法是否恰當；⑩是否評估了發(fā)表偏倚的可能性；是否說明相關(guān)利益沖突；以上選項，“是”計1分，“非”計0分。(2)OQAQ量表包括10個條目：①圍繞研究問題是否采用了檢索方式查找原始文獻；②文獻檢索是否全面系統(tǒng)；③是否報告了文獻的納入標準；④可能出現(xiàn)的文獻選擇偏倚是否可避免；⑤是否報告了納入文獻的質(zhì)量評價標準；⑥是否采用合理方法評價了納入文獻的真實性；⑦是否報告了文獻結(jié)果的匯總分析方法；⑧針對研究問題入文獻結(jié)果的匯總分析是否合理；⑨最終結(jié)論是否有數(shù)據(jù)或分析結(jié)果支持；⑩對該系統(tǒng)評價質(zhì)量的總體評分；以上選項，“是”計1分，“非”計0分。(3)CHEERS量表包括24個條目：①題目；②摘要；③背景和目的；④目標人群和亞組；⑤研究背景和地點；⑥研究角度；⑦對照；⑧研究時限；⑨貼現(xiàn)率；⑩健康產(chǎn)出的選擇；效果測量；基于偏好的結(jié)果測量和評價；資源和成本評估；貨幣，價格日期和轉(zhuǎn)換；模型的選擇；假設(shè)；分析方法；研究參數(shù)；增量成本和產(chǎn)出；不確定性分析；異質(zhì)性分析；研究結(jié)果、局限性、適用性及當前知識；資金來源；利益沖突。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)納入文獻的研究數(shù)據(jù)對GnRH-a治療子宮肌瘤的有效性、安全性及經(jīng)濟性進行綜合分析，對研究結(jié)果臨床考量的外延性進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過數(shù)據(jù)庫檢索，以題目及摘要進行初篩，以全文進行復(fù)選，最終納入系統(tǒng)評價及Meta分析7篇[12-18]、藥物經(jīng)濟學(xué)研究2篇[19-20]，見圖1。

圖1 文獻檢索及篩選流程Fig 1 Process of literature retrieval and screening

2.2 納入文獻的質(zhì)量與基本特征

通過AMSTAR及OQAQ量表評估，納入的系統(tǒng)評價及Meta分析整體質(zhì)量較好，兩種方法學(xué)評估結(jié)果相對一致，見表1—2。2名研究者對納入的系統(tǒng)評價及Meta分析進行結(jié)果提取后匯總分析，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果具有一定差異，見表3。納入的2篇藥物經(jīng)濟學(xué)研究中，F(xiàn)arquhar等[19]開展的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估是基于Lethaby等[18]對21項隨機對照試驗(RCT)的系統(tǒng)評價及Meta分析研究結(jié)果，鄭艷紅等[20]是基于回顧性數(shù)據(jù)單項研究開展的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，2項藥物經(jīng)濟學(xué)研究的方法學(xué)質(zhì)量尚可，見表4。

表1 基于AMSTAR量表的系統(tǒng)評價及Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 1 Results of methodological quality evaluation of systematic reviews and Meta-analysis based on AMSTAR scale

表2 基于OQAQ量表的系統(tǒng)評價及Meta分析的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 2 Results of methodological quality evaluation of systematic reviews and Meta-analysis based on OQAQ scale

表3 納入的7篇系統(tǒng)評價及Meta分析的基本特征及研究評價Tab 3 Basic characteristics and research evaluation of the involved 7 systematic reviews and Meta-analysis

表4 基于CHEERS量表的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果Tab 4 Results of methodological quality evaluation of health economics researches based on CHEERS scale

2.3 GnRH-a治療子宮肌瘤的有效性評價

本研究納入的7篇系統(tǒng)評價及Meta分析[12-18]中，2篇[12,16]主要針對宮腔鏡術(shù)前使用GnRH-a，4篇[13-14,17-18]關(guān)于腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)術(shù)前使用GnRH-a，1篇[15]同時納入了宮腔鏡、腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)。

2.3.1 宮腔鏡術(shù)前使用GnRH-a：宮腔鏡術(shù)前使用GnRH-a的系統(tǒng)評價及Meta分析結(jié)果顯示，GnRH-a對于肌瘤切除完整性、手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險比(RR)分別為0.94(95%CI=0.80～1.11)、0.92(95%CI=0.18～4.82),對于手術(shù)時間、灌注液吸收的均值差(MD)分別為-3.81 min(95%CI=-9.75～2.13)、-65.90 mL(95%CI=-207.79～75.99)，GnRH-a較無藥物治療及安慰劑在上述方面均無明確改善效果。另一項關(guān)于宮腔鏡術(shù)前使用GnRH-a的研究結(jié)果顯示，盡管GnRH-a對于手術(shù)完成率的RR為0.94(95%CI=0.68～1.31)，對于手術(shù)時間、灌注液吸收的MD分別為-5.34 min(95%CI=-7.55～-3.12)、-176.20 mL(95%CI=-281.05～-71.35)，但GnRH-a對于癥狀緩解無明顯效果，該研究不推薦GnRH-a作為宮腔鏡手術(shù)的常規(guī)術(shù)前給藥。

2.3.2 腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)術(shù)前使用GnRH-a：4項腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)術(shù)前使用GnRH-a的研究結(jié)果均顯示，術(shù)前使用GnRH-a能夠有效縮小子宮及肌瘤體積，降低術(shù)中出血量，減少術(shù)中輸血，提高術(shù)前、術(shù)后的血紅蛋白及紅細胞壓積水平。但在縮短手術(shù)時間方面，Chen等[17]的研究結(jié)果顯示，GnRH-a對于手術(shù)時間的MD為-3.57 min(95%CI=-31.51～24.36)，并未顯示出明顯效果。

2.3.3 其他：本研究中，1項系統(tǒng)評價及Meta分析同時納入了宮腔鏡、腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)的RCT研究，其匯總結(jié)果顯示，術(shù)前使用GnRH-a能夠有效減小瘤體體積，升高血紅蛋白及紅細胞壓積水平，減輕術(shù)前盆腔癥狀，減少腹部縱切口的發(fā)生。

2.4 GnRH-a治療子宮肌瘤的安全性評價

2項藥物經(jīng)濟學(xué)研究針對GnRH-a相關(guān)不良反應(yīng)進行了評估。Lethaby等[18]的研究結(jié)果顯示，較未用藥或使用安慰劑相比，GnRH-a引起的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較高，患者使用GnRH-a后出現(xiàn)潮熱、陰道炎、盜汗及乳腺變化的比值比(OR)分別為6.5(95%CI=4.6～9.2)、4.0(95%CI=2.1～7.6)、8.3(95%CI=4.5～15.3)及7.7(95%CI=2.4～24.9)；同時，使用GnRH-a的觀察組患者頭痛發(fā)生率相對較高(OR=11.5，95%CI=3.0～43.8)，而對照組患者無頭痛的不良反應(yīng)出現(xiàn)；由于不能耐受GnRH-a而退出研究的患者所占比例亦較對照組更高(OR=2.5，95%CI=1.0～5.9)。葛冠男[13]的研究結(jié)果顯示，使用GnRH-a的患者更易發(fā)生潮熱、盜汗及陰道干燥等圍絕經(jīng)期癥狀，與Lethaby等[18]的研究結(jié)果基本一致。

2.5 GnRH-a治療子宮肌瘤的經(jīng)濟性評價

本研究納入的2項藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，1項來自新西蘭，1項來自我國。上述2項研究的結(jié)果存在差異，其中來自新西蘭的研究結(jié)果顯示，術(shù)前使用GnRH-a并未顯示出經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，使用GnRH-a的觀察組患者平均需5 099新西蘭元，較對照組(3 564新西蘭元)更高；同時，子宮切除患者避免經(jīng)腹術(shù)式、縱切口的CER分別為4 577、6 263新西蘭元，肌瘤剔除術(shù)患者避免經(jīng)腹術(shù)式、縱切口的CER分別為1 535、4 651新西蘭元[19]。針對避免經(jīng)腹術(shù)式、縱切口的醫(yī)療獲益效果，所需付出的經(jīng)濟成本較高。

我國學(xué)者的研究結(jié)果顯示，對于可進行高強度聚集超聲(HIFU)治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a治療具有一定的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。該研究對HIFU組、HIFU聯(lián)合GnRH-a組和腹腔鏡手術(shù)組三組患者進行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估，結(jié)果顯示，HIFU組、HIFU聯(lián)合GnRH-a組和腹腔鏡手術(shù)組患者的總成本分別為(17 225.4±3 841.0)、(22 035.5±2 810.3)和(28 900.9±4 769.5)元，其中直接醫(yī)療成本分別為(11 465.5±3 504.8)、(16 179.9±2 447.2)和(20 325.4±3 761.4)元；以治療后6個月痛經(jīng)緩解有效率計算CER，HIFU聯(lián)合GnRH-a組的CER最低，為16 988.52元[20]。

3 討論

GnRH-a由下丘腦分泌進而作用于垂體，促進垂體卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)的分泌，GnRH-a在體內(nèi)呈脈沖式分泌[21]。當GnRH-a以大劑量連續(xù)或非脈沖式長期應(yīng)用時，通過對垂體較強的親和力，降低垂體中GnRH-a受體的敏感度及數(shù)量，降低體內(nèi)FSH及LH水平，進而達到治療子宮肌瘤的效果[21]。

根據(jù)本研究納入文獻的研究結(jié)果，宮腔鏡術(shù)前使用GnRH-a，在肌瘤切除完整性、手術(shù)時間、灌注液吸收及手術(shù)并發(fā)癥方面并無明顯優(yōu)勢[12,16]。腹腔鏡及經(jīng)腹手術(shù)術(shù)前使用GnRH-a，在縮小子宮及肌瘤體積、降低術(shù)中出血量、減少術(shù)中輸血、升高術(shù)前和術(shù)后的血紅蛋白及紅細胞壓積水平等方面具有明顯作用；對于手術(shù)時間縮短的影響，各研究間存在差異[13-14,17-18]。

藥物安全性方面，GnRH-a引起潮熱、盜汗、陰道干燥及陰道炎的圍絕經(jīng)期癥狀較為明顯，同時部分患者出現(xiàn)頭痛的不良反應(yīng)，不耐受的患者無法進行GnRH-a的進一步治療[22]。GnRH-a臨床應(yīng)用的品種目前主要包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等，均為醫(yī)保乙類藥品[23]。

本研究納入的藥物經(jīng)濟學(xué)評價中，以新西蘭國家的標準計算，GnRH-a對于子宮切除術(shù)及經(jīng)腹手術(shù)術(shù)式選擇的改善效果，即避免經(jīng)腹術(shù)式、縱切口的發(fā)生，需要付出更為昂貴的經(jīng)濟成本[19]。而我國的藥物經(jīng)濟學(xué)研究結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合GnRH-a治療，較單純HIFU治療反而具有較低的經(jīng)濟成本[20]。目前針對GnRH-a治療子宮肌瘤的經(jīng)濟學(xué)評價較少，亟需開展針對我國國情的經(jīng)濟學(xué)評價。

綜上所述，應(yīng)根據(jù)具體手術(shù)術(shù)式的需要考慮是否術(shù)前使用GnRH-a；安全性方面，GnRH-a的不良反應(yīng)發(fā)生率相對較高，在一定程度上影響了部分患者的應(yīng)用；經(jīng)濟性方面，國內(nèi)外的GnRH-a衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估結(jié)果存在差異，對于子宮切除術(shù)及肌瘤剔除術(shù)患者，針對術(shù)式選擇的改善效果，相對成本較高，不具有相對的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。本研究應(yīng)用快速HTA方法，針對GnRH-a治療子宮肌瘤的有效性、安全性及經(jīng)濟學(xué)進行評估，為臨床決策及藥學(xué)評估提供了循證證據(jù)。同時，仍需開展相關(guān)研究，進一步補充GnRH-a的藥品綜合評價。