程明 王偉偉 呂世琪 高勇

非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）為最常見(jiàn)的肺癌類型，具有病情惡性程度高、患者預(yù)后差的特點(diǎn)。據(jù)世衛(wèi)組織調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，NSCLC 在所有肺癌中占比80%以上，已成為不容忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。NSCLC 患者臨床表現(xiàn)通常為胸悶、脹痛、呼吸困難等，發(fā)病早期并無(wú)特異癥狀，因此多數(shù)患者在就診時(shí)多為中后期，嚴(yán)重威脅患者預(yù)后［2］。有研究證實(shí)，癌胚抗原（Carcinoembry?onic antigen，CEA）、糖鏈抗原125（Carbohydrate anti?gen 125，CA125）、細(xì)胞角蛋白19片斷（cytokeratin?19?fragment，CYFRA21?1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）等腫瘤標(biāo)志物水平變化參與NSCLC 的發(fā)生演進(jìn)［3］。本研究將檢測(cè)NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 化療前后水平變化，探究各指標(biāo)對(duì)NSCLC 診斷及化療效果評(píng)估的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2018年9月至2021年4月阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院腫瘤科收治的102 例NSCLC 患者作為NSCLC組，其中男66 例，女36 例，平均年齡（53.68±21.65）歲，按照病理類型分為腺癌63 例，鱗癌39 例，按照病理分期分為Ⅲ期58 例，Ⅳ期44 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有NSCLC 患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并經(jīng)影像診斷確診；病歷資料齊全；均為初次確診；未接受過(guò)化療藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌癥患者；本研究藥物不耐受患者；接受過(guò)相關(guān)治療者；心腦血管疾病者；肝腎系統(tǒng)障礙者；溝通障礙者。另選取同期本院門診收治的50 例肺部良性病變患者作為良性病變組，其中男27 例，女23 例，平均年齡（53.20±21.20）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 化療方案

吉西他濱聯(lián)合順鉑方案：第1 d、第8 d，使用吉西他濱［齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113286，注射劑，規(guī)格：1.0 g（按吉西他濱計(jì)）］1 100 mg/m2；順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213819，注射劑，規(guī)格：50 mL：50 mg）75 mg/m2靜脈滴注，分2 d 使用；培美曲塞聯(lián)合順鉑方案：第1 d，培美曲塞[揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184131，注射劑，規(guī)格：200 mg（以培美曲塞計(jì)）]500 mg/m2；順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213819，注射劑，規(guī)格：50 mL：50 mg）75 mg/m2靜脈滴注，分2 d 使用；所有患者均完成6 周的化療。靶向：吉非替尼0.25 g qdpo。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC水平檢測(cè)

取所有NSCLC 患者化療前、化療結(jié)束1 周后及肺部良性病變患者空腹靜脈血各5 mL，離心處理（離心半徑10 cm，轉(zhuǎn)速2 500 r/min，離心時(shí)間15 min）取上清液待檢。使用羅氏cobas E602 電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑、校準(zhǔn)品檢測(cè)CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平。

1.3.2 化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］將NSCLC 患者化療療效分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（Partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable，SD）、進(jìn)展（progress，PD）4 種標(biāo)準(zhǔn)。CR：癌組織完全消失；PR：癌組織直徑縮小30%以上；PD：癌組織直徑增長(zhǎng)25%以上或出現(xiàn)新病灶；SD：癌組織直徑有縮小，但未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)，或癌組織直徑增長(zhǎng)，但未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)。符合CR、PR 標(biāo)準(zhǔn)的患者判定為化療治療有效，符合PD、SD 標(biāo)準(zhǔn)的患者判定為化療治療無(wú)效。

1.3.3 指標(biāo)比較

比較兩組及NSCLC 患者化療前后血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平；比較不同病理特征、不同化療療效NSCLC 患者血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平；分析CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對(duì)NSCLC 的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)。診斷效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積、置信區(qū)間、靈敏度、特異度及cut?off 值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同研究對(duì)象血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

NSCLC 組血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平高于良性病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同研究對(duì)象CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in different subjects（±s）

表1 不同研究對(duì)象CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in different subjects（±s）

組別良性病變組NSCLC 組t 值P 值n 50 102 CEA（ng/mL）2.42±1.62 160.46±20.59 54.101<0.001 CA125（U/mL）13.70±4.17 159.15±20.39 49.852<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）1.95±0.62 15.38±2.26 41.202<0.001 NSE（ng/mL）12.47±2.36 26.03±3.40 25.346<0.001 SCC（ng/mL）1.26±0.53 4.22±0.61 29.305<0.001

2.2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

腫瘤直徑>5 cm 患者血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平高于腫瘤直徑≤5 cm 患者，鱗癌患者血清CEA、NSE水平低于腺癌患者，CA125、CYFRA21?1、SCC 水平高于腺癌患者，Ⅳ期患者血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平高于Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in patients with different pathological characteristics（±s）

表2 不同病理特征患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 2 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in patients with different pathological characteristics（±s）

病理特征腫瘤直徑t 值P 值病理類型t 值P 值病理分期t 值P 值≤5 cm<5 cm腺癌鱗癌Ⅲ期Ⅳ期n 48 54 63 39 58 44 CEA（ng/mL）143.79±20.63 175.28±20.51 7.718 0.001 177.43±32.25 133.05±27.72 7.116 0.001 146.65±26.43 178.67±33.09 5.433 0.001 CA125（U/mL）133.93±25.94 181.57±35.62 7.637 0.001 146.95±27.53 178.86±34.59 5.150 0.001 140.94±29.65 183.15±35.97 6.497 0.001 CYFRA21?1（ng/mL）11.05±2.07 19.23±2.32 18.692＜0.001 12.91±2.21 19.37±2.29 14.149 0.001 11.07±1.89 21.06±2.53 22.835<0.001 NSE（ng/mL）21.36±3.29 30.18±3.75 12.555 0.001 27.56±3.92 23.56±3.32 5.300 0.001 21.67±3.41 31.78±3.82 14.078<0.001 SCC（ng/mL）3.46±0.75 4.90±0.76 9.610 0.001 3.88±0.57 4.76±0.91 6.011 0.001 3.74±0.64 4.85±0.72 8.218 0.001

2.3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平比較

NSCLC 患者化療后血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平低于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 3 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels before and after chemotherapy in NSCLC patients（±s）

表3 NSCLC 患者化療前后CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 3 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels before and after chemotherapy in NSCLC patients（±s）

組別化療前化療后t 值P 值n 102 102 CEA（ng/mL）160.46±29.59 31.75±4.37 43.459<0.001 CA125（U/mL）159.15±31.39 60.22±7.68 30.918<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）15.38±2.26 7.27±0.95 33.410<0.001 NSE（ng/mL）26.03±3.40 19.87±2.51 14.721<0.001 SCC（ng/mL）4.22±0.61 3.12±0.43 14.885<0.001

2.4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較

化療有效NSCLC 患者血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平低于化療無(wú)效患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 4 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in NSCLC patients with different chemotherapy effects（±s）

表4 不同化療療效NSCLC 患者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 水平比較（±s）Table 4 Comparison of CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC levels in NSCLC patients with different chemotherapy effects（±s）

組別無(wú)效組有效組tP n 34 68 CEA（ng/mL）68.65±8.22 13.28±2.51 51.190<0.001 CA125（U/mL）79.54±9.18 50.56±6.57 18.318<0.001 CYFRA21?1（ng/mL）11.31±1.76 5.25±0.82 6.535<0.001 NSE（ng/mL）25.12±3.17 17.24±2.24 14.517<0.001 SCC（ng/mL）3.87±0.62 2.75±0.37 11.405<0.001

2.5 血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對(duì)NSCLC 的診斷價(jià)值

CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 五項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSCLC 診斷效能高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)（P<0.05）。見(jiàn)表5、圖1。

表5 血清CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 對(duì)NSCLC 的診斷價(jià)值Table 5 Diagnostic value of serum CEA，CA125，CYFRA21?1，NSE and SCC for NSCLC

圖1 診斷價(jià)值Figure 1 The diagnostic value

3 討論

在惡性腫瘤發(fā)生演進(jìn)過(guò)程中，細(xì)胞基因調(diào)控出現(xiàn)明顯異常，進(jìn)而導(dǎo)致CEA 水平異常上升［6］。Zhai 等［7］研究顯示，肺癌患者血清CA125 水平出現(xiàn)明顯異常，且CA125 水平變化與肺癌患者臨床特征具有一定相關(guān)性。CYFRA21?1 為廣譜的腫瘤標(biāo)志物，臨床研究顯示，NSCLC 患者CYFRA21?1水平異常上升，CYFRA21?1 水平與NSCLC 發(fā)生發(fā)展、病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性［8］。研究顯示，NSCLC 患者接受化療后，CYFRA21?1 水平出現(xiàn)下降，檢測(cè)NSCLC 患者CYFRA21?1 水平變化有助于化療療效的評(píng)估［9］。NSE 作為一種酸性蛋白酶，主要存在于機(jī)體神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，研究顯示，NSE 是甲狀腺髓質(zhì)癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等腫瘤診斷的特異性標(biāo)志物，近年來(lái)，NSE 也逐漸應(yīng)用于NSCLC 診斷、評(píng)價(jià)［10］。研究顯示，NSCLC 患者血清SCC 水平明顯異常，且與NSCLC 患者病理特征具有一定相關(guān)性［11］。有研究顯示，化療1 個(gè)周期后根據(jù)血清NSE 的濃度變化可以在一定程度上對(duì)肺癌患者一線化療效果進(jìn)行早期評(píng)估，高NSE 水平可作為提示此類患者不良預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)［12］。SCC 為常用的診斷NSCLC 的腫瘤標(biāo)志物，但其由于半衰期較短，使其使用價(jià)值受限，臨床中多使用SCC 聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)［13］。

本研究中，NSCLC 組血清CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平高于良性病變組，與以往研究結(jié)果相符［14］，說(shuō)明CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 可能參與NSCLC 的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究顯示NSCLC 患者腫瘤直徑超過(guò)5 cm、病理分期為Ⅳ期者CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC水平越高，提示上述血清學(xué)指標(biāo)可為患者病情情況評(píng)估提供一定參考。在病理類型比較中發(fā)現(xiàn)，腺癌患者CEA、NSE 水平高于鱗癌，CA125、CY?FRA21?1、SCC 水平則低于鱗癌，與郭九玲等［15］結(jié)果類似，提示CEA、NSE、CA125、CYFRA21?1、SCC在一定程度上可為患者的病理類型鑒別提供參考，有助于臨床治療方案選擇。在化療后患者血清中的CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 表達(dá)明顯降低，有效者上述血清學(xué)指標(biāo)也明顯低于無(wú)效者，說(shuō)明CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC對(duì)NSCLC 患者治效果評(píng)估有參考價(jià)值，在臨床化療過(guò)程中監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)變化情況可及時(shí)為患者治療方案進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而獲得更好的治療效果，對(duì)患者預(yù)后有積極意義。進(jìn)一步結(jié)果顯示，CEA、CA125、CYFRA21?1、NSE、SCC 聯(lián)合檢測(cè)相比五者單獨(dú)檢測(cè)對(duì)NSCLC 具有更高的診斷價(jià)值，靈敏度高達(dá)93.62%。

綜上所述，NSCLC患者CEA、CA125、CY?FRA21?1、NSE、SCC 水平出現(xiàn)明顯異常，且各指標(biāo)水平變化與NSCLC 患者病理特征、化療效果有關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)上述五指標(biāo)對(duì)NSCLC 診斷、化療效果評(píng)估具有重要意義。