牛吉峰,戚靜宜,牛銳峰
(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,河南 洛陽 471000;2.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院 門診部,河南 洛陽 471000)
據(jù)調(diào)查統(tǒng)計,在世界范圍內(nèi)不孕不育率已達(dá)到15%~20%,不孕更成為繼腫瘤和心血管疾病后的第三大疾病,患病者在承受精神、心理等多方面壓力的同時更影響其家庭和諧與社會的發(fā)展。生殖輔助技術(shù)是如今治療不孕癥的主要手段,但該技術(shù)能否實(shí)施成功與患者年齡、胚胎質(zhì)量及子宮狀態(tài)等多種因素有關(guān)。對于女性而言,生育的基礎(chǔ)與卵巢有關(guān),其中卵泡的數(shù)量和質(zhì)量更反映卵巢儲備功能,而后者更與生殖激素水平與女性生育能力之間聯(lián)系緊密。抗苗勒管激素(AMH)對卵泡發(fā)育,尤其是早期卵泡和小竇狀卵泡的發(fā)育調(diào)節(jié)具有至關(guān)重要的作用;竇卵泡數(shù)(AFC)數(shù)量可以清楚反映原始卵泡庫存;基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)是臨床最早用于預(yù)測卵巢儲備功能的指標(biāo)之一,而女性年齡的大小更與其卵子質(zhì)量和生育能力有著密切聯(lián)系,上述指標(biāo)均是目前臨床用于評估卵巢儲備功能的常見指標(biāo)。維生素D屬于固醇類衍生物,是維持人體生命所必需的物質(zhì),對人體組織器官有多重作用,具備包括五種相關(guān)化合物形式,其中25-羥基維生素D相較于其他化合物形式而言更能清楚地反映機(jī)體的維生素情況。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),維生素D在人體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)的生物效應(yīng)主要借助維生素D受體,廣泛分布于人體內(nèi)分泌、免疫和生殖系統(tǒng)等多個組織中,并且在人類的卵巢顆粒細(xì)胞中可以檢測到,故而推測該物質(zhì)可能參與女性卵泡的生成過程。但以現(xiàn)有的研究不足以表明維生素D與卵巢儲備標(biāo)志物之間的相關(guān)性,維生素D是否會對不孕女性輔助生殖助孕結(jié)局產(chǎn)生影響仍需更多研究證實(shí)。對此,本研究通過回顧性分析鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院2019年1月至2021年12月351例不孕癥女性的臨床資料,探討維生素D與不孕女性卵巢儲備標(biāo)志物的相關(guān)性,現(xiàn)報道如下:
回顧性分析2019年1月至2021年12月在鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院行不孕癥治療的女性臨床資料。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)者351例,年齡范圍在23~55歲、平均年齡(32.46±5.13)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均為本院生殖中心初次接受輔助生殖助孕技術(shù)治療的女性;(2)既往無卵巢手術(shù)史;(3)在無任何避孕措施的情況下規(guī)律性生活1年以上仍未有孕者,不孕原因不明。
排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有輔助生殖助孕技術(shù)禁忌癥者;(2)近6個月內(nèi)接受過維生素D補(bǔ)充劑、激素或促排卵治療者;(3)存在生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變;(4)合并內(nèi)分泌疾病者;(5)臨床資料不完整者。
按照博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)對卵巢儲備功能進(jìn)行評價,以獲得卵泡數(shù)為判斷依據(jù),具體分組標(biāo)準(zhǔn)如下:將獲得卵數(shù)在3個以下,包括未取到卵者均納入卵巢功能下降組,共計納入56例;將獲得卵數(shù)在4~19個的女性納入卵巢功能正常組,共計納入247例;將其余獲得卵數(shù)在20個及以上的女性納入卵巢功能高反應(yīng)組,共計納入48例。
收集所有研究對象的臨床相關(guān)資料,具體包括年齡、不孕類型、不孕不育年限、體重、體重指數(shù)等基礎(chǔ)資料。同時依次測定研究對象的bFSH、AMH、空腹血糖、空腹胰島素、AFC和25-羥基維生素D水平,所有研究對象均于月經(jīng)第2~4 d,采集靜脈血液2 mL,離心處理分離出血清后待檢,選用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號:E400)及其相應(yīng)配套試劑以化學(xué)發(fā)光法測定bFSH、AMH和25-羥基維生素D水平;選用日立全自動生化分析儀(型號:7600-110)以葡萄糖糖化酶法測定空腹血糖;選用西門子高速生化分析儀(型號:ADVIA Centaur XP)以放射免疫法測定空腹胰島素。此外,AFC的測定于女性月經(jīng)2~4 d時采用陰道超聲記錄其雙側(cè)卵巢直徑在2~9 mm的基礎(chǔ)AFC。
比較三組女性臨床相關(guān)資料間的差異,具體包括基礎(chǔ)資料、相關(guān)卵巢儲備標(biāo)志物和25-羥基維生素D。采用多重線性回歸分析25-羥基維生素D與女性年齡、AFC、AMH、bFSH和獲得卵數(shù)之間的相關(guān)性。
三組年齡、bFSH、AMH、AFC、獲卵總數(shù)和25-羥基維生素D水平比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。見表1,續(xù)表1。
表1 三組臨床相關(guān)資料比較[± s ,n(%)]
續(xù)表1 三組臨床相關(guān)資料比較[n(%),± s ]
以bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)為自變量,25-羥基維生素D為因變量進(jìn)行線性回歸分析得出模型公式為:25-羥基維生素D=21.703-0.041*bFSH-0.089*年齡-0.073*AFC+0.336*AMH-0.033*獲卵總數(shù),為0.014;對模型進(jìn)行檢驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)(5.345)=1.001,=0.417,bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)與25-羥基維生素D之間無相關(guān)性。見表2。
表2 多重線性回歸分析25-羥基維生素D3與相關(guān)因素的關(guān)系
以25-羥基維生素D作為因變量Y,bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)作為自變量X,經(jīng)散點(diǎn)圖分析顯示bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)與25-羥基維生素D無相關(guān)性,依次見散點(diǎn)圖1、圖2、圖3、圖4和圖5。
圖1 bFSH與25-羥基維生素D3相關(guān)性
圖2 年齡與25-羥基維生素D3相關(guān)性
圖3 AFC與25-羥基維生素D3相關(guān)性
圖4 AMH與25-羥基維生素D3相關(guān)性
圖5 獲卵總數(shù)與25-羥基維生素D3相關(guān)性
維生素D是人體必需的脂溶性維生素,其中發(fā)揮主要作用的是維生素D,該物質(zhì)多由紫外線B照射皮膚經(jīng)7-脫羥膽固醇轉(zhuǎn)化而來,再經(jīng)肝臟羥化作用后轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D,是維生素D在血液中最常見的表現(xiàn)形式,可以肝臟合成的維生素D結(jié)合球蛋白而儲存,在機(jī)體出現(xiàn)維生素D攝入不足或生成減少時發(fā)揮作用。諸多學(xué)者認(rèn)為,25-羥基維生素D是評價機(jī)體維生素D情況的可靠指標(biāo)。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn),育齡女性普遍存在維生素D缺乏的癥狀,但該情況是否是影響女性生殖生理的主要因素尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為,維生素D的缺乏不僅會影響卵母細(xì)胞,使得胚胎質(zhì)量降低,還會因維生素D在受精卵植入子宮內(nèi)膜時起到的關(guān)鍵性作用,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的容受性受到影響,進(jìn)而降低臨床妊娠率。但對于該觀點(diǎn),臨床也始終缺乏相關(guān)的理論依據(jù)支持。
經(jīng)本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn),351例女性按照卵巢功能進(jìn)行分析結(jié)果顯示,卵巢功能下降組、卵巢功能正常組和卵巢功能高反應(yīng)組在年齡、bFSH、AMH、AFC、獲卵總數(shù)方面比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。分析其原因可以發(fā)現(xiàn),年齡因素是影響卵巢儲備功能的常見因素。從生物學(xué)角度觀察,年齡的增長會使得過氧化物在細(xì)胞內(nèi)大量聚集,增強(qiáng)對減數(shù)分裂靜止期卵子的破壞作用,進(jìn)而加速卵子的凋亡,影響胚胎的著床與發(fā)育;此外,從生理角度而言,年齡增長會使得子宮內(nèi)膜血流量減少,雌孕激素受體減少,子宮內(nèi)膜容受性降低,對激素的調(diào)節(jié)功能也隨之削弱。而本研究也證實(shí),卵巢功能下降組女性平均年齡明顯高于另外兩組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)。此外,bFSH、AMH、AFC均是評價卵巢功能的常見指標(biāo)、其中bFSH不僅具有促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟的作用,其與黃體生成素之間還可發(fā)揮協(xié)同作用,促進(jìn)女性體內(nèi)雌激素的分泌而形成排卵過程。AMH屬于一種二聚體糖蛋白,主要由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌產(chǎn)生的,可以有效調(diào)節(jié)卵子的生長發(fā)育,其水平的高低在反映AFC方面更具有較高的應(yīng)用價值,同時該項(xiàng)指標(biāo)還具備一項(xiàng)穩(wěn)定的優(yōu)勢,在月經(jīng)周期內(nèi)及不同的月經(jīng)周期內(nèi)均具有較高的穩(wěn)定性。除此以外,本研究還發(fā)現(xiàn),三組在25-羥基維生素D水平方面也存在顯著差異,其中卵巢功能低下組女性的和25-羥基維生素D水平明顯其余兩組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05)??梢酝茰y,25-羥基維生素D與卵巢儲備功能之間存在某種聯(lián)系,但進(jìn)一步通過多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn),bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)與25-羥基維生素D之間無相關(guān)性,并且經(jīng)散點(diǎn)圖分析也證實(shí)bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)與25-羥基維生素D無相關(guān)性。由此表明,不孕女性通過補(bǔ)充維生素D的方式改善卵巢儲備功能的功效可能不明顯。但有研究表明,維生素D的缺乏會影響促排卵時雌二醇的生成,使其水平明顯降低,影響行輔助生殖助孕女性的最終結(jié)局。故而對于維生素D缺乏并計劃行輔助生殖助孕的不孕女性適當(dāng)補(bǔ)充維生素D還是有必要的。
綜上所述,不孕女性維生素D與bFSH、年齡、AFC、AMH、獲卵總數(shù)等卵巢儲備功能指標(biāo)之間不存在相關(guān)性,依靠補(bǔ)充維生素D改善不孕女性的卵巢儲備功能的意義不大。但考慮到本研究為回顧性分析,在病例資料的選擇上可能存在偏頗,未對研究人群的生活習(xí)慣及種族的不同進(jìn)行細(xì)分,因此維生素D對不孕女性的影響仍需進(jìn)一步深入研究。