王煜煜，王善龍，宋功吉，俞楊銷，王建南，許建梅

(蘇州大學，a. 紡織與服裝工程學院；b.紡織行業(yè)醫(yī)療健康用蠶絲制品重點實驗室，江蘇蘇州 215027)

在日常生產(chǎn)生活中，由于意外事故、疾病及各種創(chuàng)傷事件等導致的周圍神經(jīng)損傷是一種臨床上常見的慢性創(chuàng)傷，會導致患者生活質量下降并造成一定的經(jīng)濟負擔。周圍神經(jīng)的短缺損可以通過簡單的外科縫合進行自我再生，而對于缺損距離超過直徑3或4倍的長缺損，就需要其他的輔助治療手段[1]。目前，周圍神經(jīng)損傷的標準治療方法是自體神經(jīng)移植，但面臨供體部位的發(fā)病率、神經(jīng)瘤形成的可能性、直徑不匹配以及手術時間的延長等問題；異體神經(jīng)移植則存在免疫和排斥反應[2]。因此，對于周圍神經(jīng)損傷的修復治療一直是當前研究的熱點和難點，為了克服神經(jīng)移植的種種限制，使用人工神經(jīng)導管(NGC)成為一種非常有前途的選擇。

理想的NGC需要提供一個生物活性環(huán)境以促進髓鞘形成，給予軸突生長和再生軸突結構支持。目前，市售NGC主要由膠原蛋白(Col)、聚羥基乙酸(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、殼聚糖(CTS)、聚乙烯醇(PGA)或豬小腸黏膜下層制成，用于修復小于 3 cm 的神經(jīng)損傷[3]。NGC為神經(jīng)細胞遷移、粘附、增殖提供了有效的仿生支架，為了提高神經(jīng)再生的效果還需要其他生物分子如神經(jīng)生長因子或物理信號如電刺激來刺激細胞再生修復受損的組織[4]。導電材料以其固有的電特性，在促進周圍神經(jīng)損傷再生方面有很大的應用潛力?；趯щ姴牧系闹匾饔茫疚膶⒂懻撾姶碳ご龠M神經(jīng)再生的機制，分析聚吡咯(PPy)、聚苯胺(PANi)、聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)、石墨烯(GO)及其衍生物、碳納米管(CNT)等幾種導電材料的性能、特點、在神經(jīng)修復中的作用與應用，總結導電性NGC的制備方法及特點，指出未來導電材料在神經(jīng)修復中應用時重點考慮的一些關鍵問題：比如通過改性、控制聚合條件等方法改善導電材料難加工力學性能差的缺點，導電材料在機體內(nèi)長期使用的代謝機制與生理毒性問題。

1 周圍神經(jīng)再生

神經(jīng)系統(tǒng)的基本結構和功能單位是神經(jīng)元，其軸突由神經(jīng)纖維細胞、雪旺細胞(SCs)支持，這些細胞可以是無髓鞘的或有髓鞘的。髓鞘由髓鞘和形成SCs細胞膜的蛋白質組成，反復纏繞在軸突周圍，充當絕緣體并加速神經(jīng)信號傳輸[5]。周圍神經(jīng)創(chuàng)傷性損傷后，損傷的神經(jīng)發(fā)生一系列病理和生理事件，導致遠端殘端的Wallerian變性和近端殘端小區(qū)域內(nèi)的軸突變性[4]，同時神經(jīng)的自我修復機制也會被觸發(fā)。電刺激可以加強這一修復機制，同時用于修復缺損神經(jīng)的導管若具有一定的導電性可以提升電刺激作用。

1.1 神經(jīng)的再生修復機制

周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元的再生過程如圖1所示[5]。神經(jīng)損傷后，巨噬細胞和單核細胞遷移到受損神經(jīng)殘端以去除由此產(chǎn)生的髓鞘和軸突碎片，而SCs增殖形成Büngner帶，同時產(chǎn)生的神經(jīng)生長因子如膠質源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(NRG1)和細胞外基質(ECM)能夠刺激軸突再生。軸突再生從近端殘端開始，一直持續(xù)到遠端殘端。新的軸突芽從Ranvier節(jié)點發(fā)出，并通過SCs進行髓鞘再生，再生軸突延伸直至達到其突觸目標以實現(xiàn)功能再支配[4]。仿照這種結構制成的NGC已經(jīng)有望代替自體神經(jīng)移植，以治療較大間隙的神經(jīng)損傷。

圖1 周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)元再生Fig.1 Neuronal regeneration after peripheral nerve injury

1.2 電刺激促進神經(jīng)再生

由于細胞膜的結構，細胞具有電特性，例如電阻和電導率，其中細胞內(nèi)部為電負性，外部為電正性。當沒有神經(jīng)透射時，靜息膜電位約為-70 mV。動作電位是靜息電位的意外變化，隨后快速去極化和復極化，從而導致電活動[6]。信息就是通過一系列動作電位在神經(jīng)元中沿著軸突傳遞，因此，神經(jīng)元受到外源性電刺激強烈影響[7]。電刺激已被證實是一種能在體內(nèi)和體外引導干細胞向電活性細胞遷移、增殖和分化的有效方法，適當?shù)拇碳し绞娇梢砸龑Ъ毎偕鶾8]。

研究表明在神經(jīng)缺損間建立電場環(huán)境時，短暫(1 h)低頻(20 Hz)的電刺激可加速軸突再生，促進功能恢復[9-10]。雖然電刺激促進神經(jīng)元生長的潛在機制尚不完全清楚，但存在幾種不同的觀點：

a)電刺激調(diào)節(jié)細胞活動。電刺激已被證實可調(diào)節(jié)細胞活動，如細胞粘附、增殖、遷移以及蛋白質生成，因此猜測電刺激通過刺激各種細胞通路，導致細胞骨架改變和細胞器重新分布，從而引導近端神經(jīng)殘端再生[11]。

b)電刺激促進神經(jīng)營養(yǎng)因子 (NGF) 的表達。周圍神經(jīng)損傷后，由于來自遠端SCs所提供的GDNF、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)等營養(yǎng)因子表達較慢且難以在早期對軸突再生提供有效支持。神經(jīng)損傷后，低頻電刺激能促進上述物質的早期表達。這些早期表達的營養(yǎng)因子一方面能夠誘導較多的神經(jīng)元維持再生狀態(tài)，提高神經(jīng)元再生率，另一方面，促使這些具有再生功能的神經(jīng)元在神經(jīng)損傷后盡早啟動軸突再生過程，并幫助再生的軸突盡快通過再生難度較大的損傷點[12]。

c)電刺激提高細胞內(nèi)復合肌肉動作電位(cAMP)水平。增加cAMP水平或使用其抑制劑都會影響神經(jīng)元的生長和軸突的伸長，電刺激通過增加神經(jīng)元內(nèi)cAMP促進軸突生長[12]。

1.3 導電基材上的神經(jīng)再生

神經(jīng)元在生長過程中會延長軸突使其與目標接觸，隨著連接的建立，發(fā)育軸突伸長能力下降，發(fā)生創(chuàng)傷事件后必須使神經(jīng)元恢復到發(fā)育階段的“伸長模式”。Ca2+流入軸漿是損傷引起的第一個信號之一，鈣/鈉通量倒置引發(fā)的去極化沿軸突傳播到細胞體，細胞內(nèi)Ca2+濃度的變化會引發(fā)軸突生長所需的各種細胞自主機制來調(diào)節(jié)再生[13]。Mcgregor等[14]提出電刺激可以模仿在軸突損傷后逆行的鈣波，以引發(fā)再生的細胞自治機制。用導電材料進行電刺激可顯著促進神經(jīng)突生長和神經(jīng)再生。除此之外，神經(jīng)修復的實際應用也高度依賴于神經(jīng)細胞的功能和對底物電導率的反應[15]。

已有研究表明神經(jīng)干細胞能夠在具有良好鋪展形態(tài)的支架上生長，通過電刺激，顯著促進了神經(jīng)干細胞的增殖和分化[16]。Pires等[17]評估了在有無電刺激的情況下，導電基材上神經(jīng)干細胞的分化情況。事實證明，導電基材能夠調(diào)節(jié)細胞表面受體的排列和蛋白質的吸附，促進細胞骨架重組，引起細胞形態(tài)的變化；在電刺激下獲得的神經(jīng)元的數(shù)量增加，并且呈現(xiàn)出更高的伸長率和更長的突起。更重要的是，即使沒有外源遺傳物質或化學刺激物干擾基因組，導電基材也會增加干細胞向神經(jīng)細胞的分化，這與其導電性直接相關[6]。導電NGC與電刺激協(xié)同作用促進神經(jīng)再生也受到越來越多關注。

2 導電材料

為了制備具有導電性的NGC，常采用一些導電材料如聚吡咯、聚苯胺、聚(3,4-乙烯二氧噻吩)、石墨烯、還原氧化石墨烯(rGO)、碳納米纖維(CNF)等通過涂層、溶液混合成形等方法制備導電NGC。表1 從制備材料、制備方法、導管參數(shù)、體內(nèi)外試驗結果等多個方面總結了相關的研究。表1中SFI是指坐骨神經(jīng)指數(shù)，它是通過對大鼠步行軌跡分析經(jīng)過計算得到的，正常大鼠坐骨神經(jīng)的SFI等于0，而完全切斷坐骨神經(jīng)的大鼠SFI等于-100。從表1可以看出導電材料大多與一些天然材料或合成材料結合制成復合型的導電NGC。天然材料包括絲素蛋白(SF)、殼聚糖(Cs)、柞蠶絲素蛋白(ApF)、明膠(Gel)等；合成材料包括聚丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚L-丙交酯-己內(nèi)酯(PLCL)、聚D,L-丙交酯(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)等。導電材料與上述材料結合制成的導電NGC具有良好的生物相容性、機械加工性和導電性。體內(nèi)外研究表明，這些導電材料支持多種細胞的粘附、增殖和分化，在動物實驗中導電NGC也被證實有效促進了神經(jīng)再生。但目前的研究還有許多問題需要解決。首先，新型生物材料在體內(nèi)長期安全性沒有研究；其次，導電材料在體內(nèi)的代謝機制問題沒有涉及；最后，對長距離神經(jīng)損傷的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。

表1 基于導電材料的人工神經(jīng)導管Tab.1 Artificial nerveconduits based on conductive materials

2.1 導電聚合物

2.1.1 聚吡咯(PPy)

聚吡咯是一種共軛聚合物，可以通過化學或電化學手段合成，具有良好的生物相容性，長時間植入體內(nèi)對機體不會產(chǎn)生明顯的過敏、炎癥及損傷[30]。但PPy分子骨架高度共軛使其非常堅硬，不溶且加工性較差。為了優(yōu)化PPy在生物醫(yī)學尤其是組織工程應用中的電導率優(yōu)勢，必須將其轉變?yōu)榭杉庸さ男问絒31]。

早在1994年，Williams等[32]研究就表明PPy具有良好的生物相容性，并肯定其作為NGC的潛力。Wang等[33]將PPy通過電化學法涂在硅膠管的內(nèi)表面來制備NGC。研究表明，PPy浸提液沒有急性和亞急性毒性，熱原、溶血、過敏原或誘變的證據(jù)；在PPy包膜的硅膠管上SCs的遷移和背根神經(jīng)節(jié)的軸突生長優(yōu)于對照組。PPy制成導管后與電刺激聯(lián)合使用似乎能促進神經(jīng)再生和功能恢復，為修復長節(jié)段神經(jīng)缺損提供了一條很有前途的途徑。Zhou等[19]通過靜電紡絲技術制備了PPy/PELA導電復合支架，并將其應用于周圍神經(jīng)缺損的修復。圖2顯示了支架的SEM顯微和實物照片以及PPy/PELA導電復合支架通過自發(fā)電刺激促進大鼠周圍神經(jīng)再生的過程。體外實驗結果表明，制備的材料具有良好的生物相容性，支持PC-12細胞的附著和增殖。此外，植入大鼠坐骨神經(jīng)缺損處12周后，與自體移植物效果相似。

圖2 靜電紡絲PPy/PELA纖維導管及其在體植入神經(jīng)再生的方法Fig.2 Electrospun PPy/PELA fibrous conduits and the procedures of the in vivo implantation for nerve regeneration

2.1.2 聚苯胺(PANi)

聚苯胺是苯胺在酸性條件下的氧化聚合產(chǎn)物，通常稱為苯胺黑。根據(jù)氧化程度，PANi可以以各種絕緣形式存在，例如完全還原的無色醛亞胺堿、半氧化的綠醛亞胺堿和完全氧化的過氧化氫亞胺堿。完全氧化態(tài)是PANi最穩(wěn)定和研究最廣泛的形式[34]。在神經(jīng)組織工程中，PANi是有潛力的材料，可與其他可降解聚合物結合，在較低的電刺激下促進軸突生長。Wang等[21]將PANi逐層沉積到玉米醇溶蛋白支架表面，制備NGC。植入早期(2個月)導電NGC有效改善神經(jīng)功能恢復，但植入后期(4個月)NGC降解產(chǎn)生的碎屑引起空間位阻，引起炎癥反應和細胞毒性，妨礙神經(jīng)再生。PANi完全不溶于水，在水介質中穩(wěn)定，幾乎無毒。細胞毒性產(chǎn)生的原因似乎與其低分子量組分有關。他們有兩種類型:a)反應副產(chǎn)物和基于苯胺的低聚物(如苯胺三聚體);b)構成PANi的酸[35]。因此，與PPy等生物相容性好的導電聚合物相比，PANi在生物醫(yī)學領域應用仍受到限制。

苯基/苯基封端的四聚體和八聚體等苯胺的一些低聚物在結構上與PANi相似，結構穩(wěn)定，細胞毒性小，表現(xiàn)出更好的溶解性和可加工性，吸引了研究人員的關注[36]。Guo等[22]將苯胺五聚體和聚己內(nèi)酯通過溶液澆鑄和鹽浸法制成電活性可降解多孔導管，證明了導管無細胞毒性是神經(jīng)組織工程良好候選者。此外，Das將低聚苯胺分子與絲素蛋白溶于甲酸，電紡成PANi/SF導管。植入大鼠體內(nèi)12個月后，PA/SF NGC的動作電位為正常狀態(tài)的75%，SFI為-51；SF NGC的僅34%，SFI為-70。這些結果表明，導電NGC表現(xiàn)出比非導電NGC更好的神經(jīng)損傷修復性能。

2.1.3 聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)

在導電聚合物中，聚噻吩的聚合物由于具有廣泛的電子、電化學和光學應用前景而備受關注。在此背景下，聚(3,4-乙烯二氧噻吩)(PEDOT)被認為是最成功的聚噻吩衍生物。它具有高導電性，在氧化態(tài)下還表現(xiàn)出異常的環(huán)境和電化學穩(wěn)定性，無細胞毒性，并且與上皮細胞有生物相容性和電相容性，證明它有應用于組織工程的潛力[37]。Wang等[23]制備的聚(3,4-乙烯二氧噻吩)/殼聚糖/明膠(PEDOT/Cs/Gel)支架無細胞毒性，不僅促進神經(jīng)干細胞(NSCs)粘附和增殖，還增強了它向神經(jīng)元和星形膠質細胞的分化。

2.2 石墨烯及其衍生物

石墨烯是一種由碳同素異形體構成的2D蜂窩狀晶格，具有出色的導電、熱學、光學和機械性能。石墨烯家族有許多成員，如單層石墨烯、氧化石墨烯(GO)和還原氧化石墨烯(rGO)等，已應用于傳感器、光電探測器、儲能器件、納米復合材料等領域[38]。利用石墨烯獨特的表面和電特性來促進干細胞向神經(jīng)元的分化，是治療神經(jīng)元損傷和疾病的一種極具吸引力的策略。最近，越來越多研究表明，將石墨烯與其他材料結合形成的納米復合材料可為刺激神經(jīng)干細胞粘附、增殖、分化和周圍神經(jīng)再生提供出色的平臺[39-40]。石墨烯基支架還能與電刺激結合，例如Dong等[8]將石墨烯基導電纖維支架與電刺激組合來修復神經(jīng)損傷，圖3顯示了正常組、自體移植組、對照組、電刺激組和一次電刺激組在術后1個月和 3 個月的各項試驗結果，其中SSI是指靜態(tài)坐骨神經(jīng)功能指數(shù)。研究結果表明電刺激顯著增強了石墨烯基導電纖維支架植入后神經(jīng)再生和功能恢復，并且治療效果與自體移植相當。GO和rGO也已被證實支持SCs的粘附和增殖，有效促進神經(jīng)再生[24-26]。石墨烯是把雙刃劍，高電導率促進了神經(jīng)再生，但由于π - π堆疊作用強烈，可能對蛋白質、DNA結構和細胞膜產(chǎn)生破壞[41]。目前關于石墨烯、GO、rGO的細胞毒性存在爭議，這限制了其潛在的生物醫(yī)學應用，這可能與其不同制備方法、尺寸和功能化有關[38]。

2.3 碳納米管(CNT)

碳納米管是由六角有序的碳原子卷成的薄片，長度通常在微米范圍內(nèi)，它們可能是單壁或多壁的(分別是SWCNT和MWCNT)。CNT表現(xiàn)出可調(diào)節(jié)的物理特性(長度、直徑、壁數(shù)、手性)和化學特性(表面功能性和高電化學表面積)。除上述特性外，CNT在結構上的各向異性電導率與神經(jīng)元電導率有一定相似之處，并且小CNT束的尺寸和樹突的尺寸相似，增加了探測、修復、刺激或重新配置神經(jīng)網(wǎng)絡的可能性[42]。盡管許多研究都強調(diào)暴露在原始CNT中會對細胞產(chǎn)生毒性影響，但這些不利影響主要是由于在合成過程中產(chǎn)生的重金屬納米粒子造成的。進一步的功能化步驟可以去除這些金屬，也可以減少CNT的聚集，從而改善進一步的生物分布和較原始CNT更低的炎癥反應[43]。

Yu等[44]利用羧基多壁碳納米管與生物可降解材料膠原和聚己內(nèi)酯復合制備NGC，在體外，羧基多壁碳納米管增強的電紡纖維支持SCs的粘附和伸長，體內(nèi)研究表明該導管可有效促進大鼠坐骨神經(jīng)缺損的神經(jīng)再生，防止肌肉萎縮，而且不會引起機體排斥反應或嚴重的慢性炎癥。雖然許多文獻表明，表面功能化可以減輕CNT在體內(nèi)的毒性，但其長期安全性尚未進行研究，不可生物降解性和長期毒性限制了碳基納米材料在生物醫(yī)學領域的應用。

3 導電人工神經(jīng)導管的制備方法

NGC制備過程中良好的成型方法能夠引導細胞生長，從而制備具有特定功能的導管支架。而具有一定電導性的NGC與電刺激協(xié)同作用加快周圍神經(jīng)損傷的修復再生已成為共識。為使人工神經(jīng)導管具有導電性，直接使用導電材料作為導管的主體材料是不可行的，因為導電材料難加工力學性能差。但可將導電材料與其他聚合物混合或共聚來提高機械和流變性能，從而提高其可加工成導管的能力[45]，或者通過對神經(jīng)導管進行表面處理如涂層、接枝、原位聚合等方法來獲得導電NGC。圖4顯示了神經(jīng)導管的常用制備技術[46-47]。

圖4 神經(jīng)導管的常用制備技術Fig.4 The common techniques for fabricating nerve conduits

3.1 復合成形

一般可以將導電材料以微細顆粒或溶液的形式與聚合物共混，通過靜電紡絲、3D打印、模具法等技術加工成一定長度與直徑的NGC。

3.1.1 靜電紡絲技術

在周圍神經(jīng)損傷修復中，靜電紡絲技術制備的導管材料具有更大的優(yōu)勢。這是由于靜電紡絲技術制備的隨機或縱向排列的納米纖維或微纖維可以在纖維結構上模擬天然的細胞外基質，此外，這項技術允許優(yōu)化和操縱機械、生物和動力學特性，以增強細胞與基材的相互作用[3]。為了利用納米纖維結構同時考慮到神經(jīng)細胞的電特性和電刺激對神經(jīng)細胞的影響，因此導電材料的使用對于構建神經(jīng)組織工程支架非常有吸引力。為了克服導電材料難加工的問題，多數(shù)研究人員通過將導電材料與其他可紡聚合物混合來制備電紡導電納米纖維薄膜[34]。目前關于電紡導電納米復合材料的研究已涉及聚吡咯/聚-DL乳酸-聚乙二醇共聚物(PPy/PELA)[19]、改性多壁碳納米管/聚左旋乳酸(mMWCNTs/PLLA)[28]、聚苯胺/聚左旋乳酸(PANi/PLLA)[48]等。在這些研究中，發(fā)現(xiàn)通過電紡制成的導電神經(jīng)導管有利于神經(jīng)細胞粘附、增殖和分化，但也存在一些局限性。首先導電材料是不可生物降解的，可能會引發(fā)慢性炎癥；其次靜電紡絲技術無法精確控制導管的孔徑、孔隙率和纖維方向；此外該工藝缺乏可重復性，難以擴大規(guī)模[45]。

3.1.2 3D打印技術

3D打印是根據(jù)三維數(shù)字模型，通過逐層堆積的方式制造出復雜精細的任意三維結構的方法。不同于傳統(tǒng)的NGC制造方法，3D打印可以制造具有個性化特征和復雜結構的柔性NGC，還可以將支架與細胞和生長因子結合起來模擬細胞外基質，在功能性NGC的構建方面展現(xiàn)出巨大的潛力[49]。該技術提供了一種綜合方法，可將天然和合成材料、支持細胞、生長因子以及由醫(yī)學成像確定的特定于導管接受者的形狀/尺寸相結合。但它們的使用存在一些限制，如打印速度有限和分辨率低，這主要受噴嘴的限制[3]。

Vijayavenkataraman等[50]通過電流體動力噴射3D打印技術制備了rGO/PCL導電神經(jīng)導管，研究發(fā)現(xiàn)rGO/PCL支架的機械性能低于純PCL支架，但其細胞增殖情況比純PCL支架更好。這種電流體動力噴射成形技術是靜電紡絲技術與3D打印技術的完美結合，能夠通過調(diào)整工藝參數(shù)來控制導管的特性即纖維直徑、孔徑、孔隙率和纖維取向度[45]，具有材料兼容性好、成本低、結構簡單、分辨率高等優(yōu)點[51]。

3.1.3 其他技術

溶劑澆鑄是制造多孔3D支架最便宜、最簡單的方法，適用于大多數(shù)聚合物材料，還可與鹽浸工藝結合制備高度多孔的支架結構[46]；微圖案化是通過光刻、反應離子蝕刻或各向異性蝕刻等方法在聚合物薄膜表面進行圖案化后再卷曲成NGC，這種具有微米級的微通道和凹槽的NGC可以提供有效的神經(jīng)再生所需的物理線索[52]；芯軸/浸涂也是一種強大的方法，可以生產(chǎn)出厚度和均勻性控制更好的NGC[53]。

3.2 表面處理

細胞和NGC之間的相互作用也是影響神經(jīng)再生過程的關鍵因素，因此，對導管表面進行操作和優(yōu)化，可以最好地反映神經(jīng)再生的有利生物學條件[53]?？梢酝ㄟ^各種方法將導電材料沉積到已經(jīng)準備好的導管材料上，包括化學氣相沉積、溶膠-凝膠、原位聚合和化學鍍等[54]。目前常用的導電聚合物如聚吡咯、聚苯胺、聚(3,4-乙烯二氧噻吩)都可用電化學或化學氧化聚合法合成，因此表面沉積法在高分子修復材料聚合中具有重要意義。Sun等[55]通過“原位聚合”的方法將PPy包覆在靜電紡聚乳酸-ε-己內(nèi)酯/絲素蛋白(PLCL/SF)表面制備了NGC，研究表明該膜具有優(yōu)異的導電性、機械性能和生物相容性，PPy涂層可促進術后早期SCs的增殖及后期髓鞘的形成，神經(jīng)再生效果接近自體移植組。在另一項研究中通過對比原位聚合和化學氣相沉積法制備的PPy/粘膠導電復合紡織品，發(fā)現(xiàn)氣相沉積制備的織物在纖維表面顯示出高度均勻的PPy涂層，并且PPy部分滲透到纖維本體的無定形區(qū)域內(nèi)[56]。表面沉積技術無論是通過表面噴涂來改善導管表面的粗糙度、促進生長因子和細胞的附著，還是通過多層三維結構來增加導管的比表面積，改變電導率，所有這些都為修復受傷的神經(jīng)提供了潛在的可能性[47]。

4 總結與展望

具有導電性的人工神經(jīng)導管在周圍神經(jīng)再生中可以更好地誘導神經(jīng)再生，在長距離神經(jīng)缺損的修復中表現(xiàn)出巨大的潛力。聚吡咯、聚苯胺、石墨烯等導電材料在導電性人工神經(jīng)導管的制備中受到越來越多的關注，這些導電材料具有良好的生物相容性。通過與其他高分子聚合物通過共混、對其他高分子材料進行表面修飾處理(如涂層、化學氣相沉積等)使神經(jīng)導管具有導電性，特別是形成的納米導電材料可以更好地刺激神經(jīng)干細胞粘附、增殖、分化，以大大改善神經(jīng)再生，進而改善周圍神經(jīng)損傷后的功能恢復，縮短修復時間，提高治愈率，減輕患者負擔。

然而，當具有適當導電性的材料用于生物醫(yī)學應用時，存在一些實際問題。首先，這些導電材料具有一定的缺點，主要表現(xiàn)為難加工、難降解性。比如聚吡咯不溶，碳納米管易團聚與基體材料結合較差，在基體中分散性差。石墨烯的高電導率也可能對蛋白質、DNA結構和細胞膜產(chǎn)生破壞等。未來研究中可以考慮通過表面改性，控制聚合條件、摻雜等手段來改善導電聚合物的這些缺點。其次，電刺激與導電材料的協(xié)同作用機制還需要進一步的研究，包括電刺激施加的強度、方式與導電材料的電導率、導管三維結構如何匹配可以發(fā)揮最大的協(xié)同作用效果，以滿足神經(jīng)長距離缺損修復的需求。再次，導電材料在體內(nèi)長期的細胞毒性、生物相容性及代謝問題應為未來研究的重點，包括導電材料的用量與基體材料降解速率對機體細胞的毒性，導電材料微觀尺寸對機體細胞代謝能力的影響等問題。