張濤濤，吳月敏，劉黎明

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 蚌埠 233000）

肺癌根據(jù)組織病理學(xué)診斷主要分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中SCLC以增殖快速、惡性程度較高、早期廣泛轉(zhuǎn)移為特征，初次確診時(shí)有60%～88%已有腦、肝、骨、腎上腺轉(zhuǎn)移，由于早期診斷不足，SCLC患者的生存期較短，大部分患者明確診斷6個月后即出現(xiàn)進(jìn)展，預(yù)后不佳[1-2]。通過臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即使SCLC患者處于相同的臨床分期，治療模式相同，SCLC患者的生存期也存在差異。因此，需要探索一種可以大致區(qū)分這些不同生存期的SCLC患者的指標(biāo)。目前有研究提示系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（SII）、格拉斯哥預(yù)后評分（GPS）、改良GPS（mGPS）、胃泌素釋放肽前體（proGRP）與SCLC的預(yù)后相關(guān)[3]，并在臨床普遍應(yīng)用。研究報(bào)道，在SCLC患者中，proGRP沒有預(yù)后價(jià)值[4]，而另有研究發(fā)現(xiàn)，proGRP水平升高導(dǎo)致生存期顯著縮短[5]。這些結(jié)果可能是由不同研究中使用的不同腫瘤標(biāo)記物閾值水平引起的。因此，應(yīng)繼續(xù)研究proGRP與SCLC預(yù)后的關(guān)系。目前上述指標(biāo)在應(yīng)用單純化療后出現(xiàn)進(jìn)展的SCLC中的研究尚少[6-9]。本研究旨在探討SII、proGRP、GPS、mGPS和SCLC單純應(yīng)用EP方案化療療效及無進(jìn)展生存期（PFS）的關(guān)系，尋求可作為評估SCLC一線化療療效的指標(biāo)，為后續(xù)的臨床研究提供線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月至2018年11月我院收治的102例SCLC患者為研究對象，均經(jīng)纖維支氣管鏡或B超、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲取腫瘤組織，經(jīng)病理組織學(xué)確診，其中男81例，女21例；年齡35～84歲，中位年齡59歲；有吸煙史69例；體力狀況評分（PS評分，ZPS法）0分49例，1分53例；臨床分期廣泛期61例，局限期41例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過纖維支氣管鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢獲取腫瘤組織，經(jīng)病理組織學(xué)檢測證實(shí)為SCLC的患者；（2）PS評分為0～1分；有完整的病歷資料；（3）至少接受連續(xù)2個周期的EP方案化療，且初次化療前1周內(nèi)均接受血常規(guī)、生化常規(guī)（包含血清C反應(yīng)蛋白檢查項(xiàng)目）及proGRP的檢測；（4）僅接受單純EP方案化療后出現(xiàn)進(jìn)展的SCLC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)惡性腫瘤者；（2）嚴(yán)重肝腎功能不全、入院前有感染證據(jù)的患者，如肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染等；（3）入院前有血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病的患者；（4）近期應(yīng)用了影響白細(xì)胞數(shù)量的藥物患者；（5）接受了單純EP方案化療以外的治療模式后出現(xiàn)進(jìn)展的SCLC患者，如同步放化療、化療續(xù)貫胸部放療、預(yù)防性顱腦照射、免疫治療等；（6）臨床資料不全患者。

1.3 化療方案 依托泊苷0.1 g/d，d1～d5；順鉑總量為120 mg，d1～d4。所有患者初次及進(jìn)展前均接受上述靜脈化療方案。21 d為1個周期，至少接受2個周期的化療。

1.4 觀察指標(biāo) （1）收集患者的臨床資料及初次化療前1周的外周血炎性因子（血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP）及血清白蛋白（ALB）、proGRP數(shù)據(jù)，計(jì)算出系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)SⅡ（SⅡ=外周血小板計(jì)數(shù)×外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)），根據(jù)GPS及mGPS標(biāo)準(zhǔn)[10-11]對每例患者評分。通過建立受試者工作特征（ROC）曲線，確定首次化療前外周血proGRP預(yù)測患者進(jìn)展的最佳截點(diǎn)值為2 977.40 pg/L，SII預(yù)測患者進(jìn)展的最佳截點(diǎn)值為1 173.97。根據(jù)截點(diǎn)值將患者分為高 proGRP組 （proGRPS≥2 977.40 pg/L）、低proGRP組（proGRPS＜2 977.40 pg/L）以及高SⅡ組（SⅡ≥1 173.97）、低SⅡ（SⅡ＜1 173.97）組。根據(jù)GPS評分及mGPS評分標(biāo)準(zhǔn)分為GPS評分0分組、GPS評分1～2分組和mGPS評分0分組、mGPS評分1～2分組。

1.5 療效評價(jià)方法 SCLC患者每2個化療周期結(jié)束后完善胸部CT平掃進(jìn)行療效評價(jià)，按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[12]，化療療效分為完全緩解（CR）、部分緩解 （PR）、穩(wěn)定 （SD）、進(jìn)展（PD）。PFS是指腫瘤患者從治療開始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的這段時(shí)間。客觀緩解率（ORR）=（CR人數(shù)+PR人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR人數(shù)+PR人數(shù)+SD人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。在隨訪截止時(shí)依然沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的均以末次療效評價(jià)的日期作為標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，如果理論頻數(shù)小于5，采用Fisher確切概率法計(jì)算。PFS運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型進(jìn)行PFS的影響因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床特征SCLC患者在不同水平的GPS、mGPS及SII、proGRP間的比較 SCLC患者初次化療前外周血高proGRP水平組和低proGRP水平組在臨床分期上比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其余比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 GPS、mGPS與SCLC患者一般臨床特征的關(guān)系［n（%）］

表2 SII、proGRP水平與SCLC患者一般臨床特征的關(guān)系［n（%）］

2.2 GPS、mGPS及不同SII水平、proGRP水平與近期化療療效的關(guān)系 102例SCLC患者在連續(xù)化療2個周期后，進(jìn)行胸部CT平掃，進(jìn)行初次療效評估，PR 73例，CR 5例，SD 20例，PD 4例，總體ORR為76.47%，總體DCR為96.08%。其中低proGRP組患者ORR顯著高于高proGRP組，高SII組患者ORR顯著高于低SII組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余不同分組ORR、DCR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 GPS、mGPS及不同SⅡ水平、proGRP水平與近期化療療效的關(guān)系

2.3 GPS、mGPS及不同SII水平、proGRP水平與PFS的關(guān)系 應(yīng)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行PFS單因素分析，并繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示，臨床分期、proGRP與PFS均相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。性別、年齡、吸煙史、PS評分、GPS、mGPS、SII與PFS無關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 影響SCLC患者PFS單因素分析

2.4 PFS多因素分析 采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行PFS多因素分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，proGRP水平與PFS相關(guān)（HR=1.739，95%CI=1.090～2.773，P＜0.05），是PFS獨(dú)立的預(yù)后因素，SII水平、GPS、mGPS、臨床分期與PFS無關(guān)。

3 討論

本研究以疾病出現(xiàn)進(jìn)展為研究終點(diǎn)，研究對象為接受單純EP方案化療后出現(xiàn)進(jìn)展的SCLC患者。在PFS單因素分析中，初次化療前外周血高proGRP水平的患者較低proGRP水平的患者PFS短（6.7個月與8.1個月，P=0.004），本文結(jié)果與目前文獻(xiàn)研究結(jié)果[13-14]一致；連續(xù)化療2個周期后進(jìn)行療效評價(jià)，本研究表明初次化療前低proGRP組患者ORR優(yōu)于高proGRP組患者（83.30%與60.00%，P=0.001）。盡管高proGRP的水平是預(yù)測SCLC預(yù)后的有用標(biāo)志物，但SCLC患者若存在腎功能不全，proGRP也可明顯升高[15]。在健康成人受試者中，proGRP水平有隨年齡增長而增加的趨勢，表現(xiàn)為女性的濃度略高于男性，吸煙者的濃度更高，身體較高的個體的濃度更高。proGRP主要由腎臟代謝，尤其是慢性腎功能衰竭患者，血清proGRP水平更高。因此，建議在檢測proGRP同時(shí)進(jìn)行肌酐測定。所以，如果使用proGRP預(yù)測SCLC患者的PFS、評估療效、輔助臨床分期時(shí)，應(yīng)首先明確患者是否有腎功能不全。療效評價(jià)的結(jié)果中，高SII組患者SD、PD人數(shù)均為零可能是因?yàn)闉闃颖玖刻俚脑?。本研究中GPS、mGPS、SII和SCLC患者PFS關(guān)系的研究與目前國內(nèi)外文獻(xiàn)存在差異，原因可能如下，大部分SCLC患者入院前存在咳嗽、咳痰癥狀，外院往往先按照肺炎給予抗感染治療，該治療過程是否會對入院初次化療前的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板以及CRP產(chǎn)生影響，從而對SII、GPS、mGPS產(chǎn)生影響；SII的閾值水平也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。本研究為回顧性研究且樣本量太少，僅有102例，屬于單中心研究，非隨機(jī)對照研究，納入的患者數(shù)量以及樣本量有限，其次proGRP的閾值水平也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。必需進(jìn)一步研究，以便得到穩(wěn)定的結(jié)果。

綜上所述，接受單純EP方案化療后出現(xiàn)進(jìn)展的SCLC患者，初次化療前proGRP水平可作為一線化療療效的預(yù)測指標(biāo)，且可以作為SCLC患者PFS的獨(dú)立影響因素。