林偉蘭 潘煒炳 潘鵬燕 葉 玲

咳嗽既是肺系疾病中的一個(gè)癥狀，也是中醫(yī)內(nèi)科中一種獨(dú)立的疾患[1]。其發(fā)病率較高，在呼吸科門診中以咳嗽為主訴就診的患者最為常見[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)咳嗽的相關(guān)診療[3]日趨完善，但檢查種類繁多，難以在基層中普及[4]。而中醫(yī)學(xué)則執(zhí)簡(jiǎn)御繁，將其分為外感咳嗽和內(nèi)傷咳嗽，經(jīng)歷代醫(yī)家不斷發(fā)展，其治療方法不斷得以完善。

金元四大家之一的張從正，字子和，《金史·本傳》譽(yù)其“精于醫(yī)，貫穿《素》《難》之學(xué)……起疾救死多取效”。其著作《儒門事親》記錄不少治療咳嗽的病案、方藥，內(nèi)蘊(yùn)其獨(dú)到見解，如為咳嗽正名而主張“嗽與咳，一證也”[1]、處方用藥因人制宜[3]、注重顧護(hù)脾胃[5-6]等，甚至在溫補(bǔ)之風(fēng)盛行時(shí)提出“六氣皆能嗽，毋拘以寒”的觀點(diǎn)，這與現(xiàn)代研究[7-8]表明的除寒邪外，風(fēng)、燥、痰邪等也可成為咳嗽的致病因素這一觀點(diǎn)相符。筆者基于古今醫(yī)案云平臺(tái)（V 2.4.2）軟件對(duì)《儒門事親》中張氏治療咳嗽的方劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，旨在進(jìn)一步發(fā)掘其用藥規(guī)律，提煉其用藥精髓，以期為咳嗽病的臨床治療和藥物研究提供新的思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集《儒門事親》[9]中記載關(guān)于治療咳嗽的病例及方劑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[3]判定所治療病癥是否符合咳嗽一病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，涉及有關(guān)方劑為有明確藥物及服用方法的內(nèi)服方劑，不限劑型。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)藥物相同、方名不同的方劑只取1次；有方名而無藥的方劑；咳嗽作為兼證出現(xiàn)所涉及的方劑。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范化處理用Microsoft Office Excel 2016 專業(yè)版軟件記錄所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方藥，參照《中華人民共和國藥典》[10]及《中藥學(xué)》[11]對(duì)藥物名稱、四氣、五味、功效進(jìn)行核查，規(guī)范化處理，建立方藥數(shù)據(jù)庫。按照古今醫(yī)案云平臺(tái)（V 2.4.2）軟件（由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供）要求建立《儒門事親》治療咳嗽的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)錄入均由2 名研究人員單獨(dú)完成并核對(duì)，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化，并將標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入分析池。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.5.1 中藥頻次統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V 2.4.2）軟件中“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊的“用藥-中藥統(tǒng)計(jì)”進(jìn)行中藥頻次統(tǒng)計(jì)分析，依據(jù)頻次大小排序并將結(jié)果導(dǎo)出。

1.5.2 中藥屬性分析 對(duì)錄入方藥進(jìn)行中藥的四氣、五味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計(jì)分析，依據(jù)頻次大小排序并將結(jié)果導(dǎo)出。使用Microsoft Office Excel 2016 專業(yè)版軟件繪制功效分布柱狀圖、四氣分布雷達(dá)圖、五味分布雷達(dá)圖、歸經(jīng)分布圓環(huán)圖。

1.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)錄入方藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度≥1（置信度越高則兩藥關(guān)聯(lián)度越高，“甲-乙”表示甲出現(xiàn)時(shí)，乙同時(shí)出現(xiàn)的概率為1.0），支持度≥0.13（表示甲、乙兩味藥同時(shí)出現(xiàn)的方劑頻次），依據(jù)兩藥物出現(xiàn)頻次大小排序并將結(jié)果導(dǎo)出。

1.5.4 聚類分析 將頻次前10 的中藥采用“歐式距離”-“最長(zhǎng)距離法”進(jìn)行藥物聚類分析，將所得結(jié)果導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次統(tǒng)計(jì)本研究納入《儒門事親》治療咳嗽處方共31 首，涉及中藥77 味，頻次總計(jì)為198次，出現(xiàn)頻數(shù)≥3 次的藥物共計(jì)27 味（總頻率為67.2%）。其中出現(xiàn)頻次≥8次的中藥共4味，依次是甘草、生姜、人參、白術(shù)。見表1。

表1 中藥使用頻次分析（≥3次）

2.2 用藥功效分類統(tǒng)計(jì)由于頻次≥3 的27 味中藥使用頻次占所用中藥總頻次的67.2%，可見這27味中藥可反應(yīng)張子和治療咳嗽的主要思想。將頻次≥3 的27味中藥進(jìn)行藥物功效歸類統(tǒng)計(jì)分析，前5位的分別是補(bǔ)虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥。見圖1。

圖1 藥物功效頻次圖

2.3 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析77 味中藥的性味和歸經(jīng)。將性味的修飾去除后合并，如將“微溫”“溫”統(tǒng)一為“溫”，“微寒”“寒”統(tǒng)一為“寒”，“苦”“微苦”統(tǒng)一為“苦”等，以確保數(shù)據(jù)更具典型性。

將四氣分寒、熱、溫、涼、平5類，頻次最高的是溫性藥物71次（35.9%），其次為寒性藥物65次（32.8%），平性藥物42 次（21.2%），見圖2。將藥味歸于酸、苦、甘、辛、咸五類，頻次較高的依次為甘味藥物113 次（37.9%）、苦味藥物82 次（27.5%）、辛味藥物72 次（24.2%），見圖3。將中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，排名前三位的分別為肺經(jīng)126 次（23.4%）、脾經(jīng)105 次（19.5%）、胃經(jīng)82次（14.8%），見圖4。

圖2 藥物四氣分布圖

圖3 藥物五味分布圖

圖4 藥物歸經(jīng)分布圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可獲得新的藥對(duì)組合。將77 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置置信度≥1，支持度≥0.13，獲得7條關(guān)聯(lián)藥對(duì)。見表2。

表2 藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析是一種將數(shù)據(jù)所研究的對(duì)象進(jìn)行分類的統(tǒng)計(jì)方法，將進(jìn)行統(tǒng)計(jì)的每個(gè)中藥視為一類，通過該方法計(jì)算類與類之間的距離，距離近的對(duì)象可以歸為新的一類，通過該方法可以得到新處方。將頻次前10 的中藥進(jìn)行藥物聚類分析，共獲得3 個(gè)新處方：①白礬、人參、生姜、石膏、滑石；②甘草；③白術(shù)、當(dāng)歸、黃芩、蜂蜜。見圖5。

圖5 頻次前10的中藥聚類分析圖

3 討論

3.1 常用藥物分析《儒門事親》涉及治療咳嗽的方劑共31 首，涉及中藥總頻次198 次，平均每首處方6.387味，說明張氏用藥精簡(jiǎn)，組方縝密。治療咳嗽的常見藥物為甘草、生姜、人參、白術(shù)等，與本草文獻(xiàn)記載及現(xiàn)代藥理研究結(jié)論相符。甘草味甘、性平，功可祛痰止咳，《本草經(jīng)解》載：“氣平，稟天秋涼之金氣，入手太陰肺經(jīng)；味甘無毒，稟地和平之土味，入足太陰脾經(jīng)……甘草甘平，入肺入脾，所以主五臟六腑寒熱邪氣也?！爆F(xiàn)代藥理研究[12-13]表明，甘草及其多種單體成分均具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗炎、抗纖維化等藥理作用，具有治咳效果。生姜辛、微溫，功可解表散寒、化痰止咳，《湯液本草》言其“主傷寒頭痛鼻塞，咳逆上氣，止嘔吐，治痰嗽”?，F(xiàn)代藥理研究[14]表明，生姜有提高人體免疫力、抗炎鎮(zhèn)痛等作用。人參甘、微苦、微溫，功可補(bǔ)脾益肺?！队盟幏ㄏ蟆吩唬骸叭藚⒏蕼?，能補(bǔ)肺中元?dú)猓螝馔鷦t四臟之氣皆旺?！爆F(xiàn)代藥理研究[15]表明，人參的主要成分如人參皂苷等對(duì)肺系疾病具有良好療效。白術(shù)甘、苦、溫，功可健脾益氣，《湯液本草》言其“通水道，上而皮毛，中而心胃，下而腰臍，在氣主氣，在血主血”。不少學(xué)者[16]發(fā)現(xiàn)，白術(shù)不僅具有一定的抗炎作用，還可對(duì)定植在肺內(nèi)的銅綠假單胞菌（在人體免疫低下時(shí)導(dǎo)致慢性咳嗽急性發(fā)作）、金黃色葡萄球菌（導(dǎo)致肺炎）等細(xì)菌的生長(zhǎng)具有抑制作用。

3.2 用藥功效分類分析在功效歸類的頻次分析中，排前5 位的分別為補(bǔ)虛藥、清熱藥、解表藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥，提示張氏不僅重視痰濕在咳嗽中的病理作用，用藥過程中尤為重視化痰止咳，同時(shí)還主張補(bǔ)益與攻邪并舉。張氏生于“天下多故之時(shí)，師旅數(shù)興，饑饉相繼”的北宋末年，然當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界思想僵化，醫(yī)療水平遠(yuǎn)難滿足客觀需要，尤其因受《太平惠民和劑局方》的影響，溫補(bǔ)風(fēng)行一時(shí)，但是并非所有咳嗽皆由寒邪所致，這就導(dǎo)致非寒邪所致咳嗽的病人常被庸醫(yī)誤治，誤服溫補(bǔ)而致病情加重或遷延不愈。張氏認(rèn)為，“六氣皆能嗽，毋拘以寒述”，故治療咳嗽時(shí)多用化痰止咳合清熱解毒法，與此同時(shí)不忘加人參、白術(shù)、茯苓等補(bǔ)益藥物顧護(hù)人體正氣，以防清熱解毒藥傷及脾胃陽氣。如《儒門事親·卷六》載一男子二十余歲，勞嗽咯血，咳吐物黏臭難聞，春夏加重，秋冬稍緩，伴寒熱往來，盜汗如水，曾服用麻黃根、敗蒲扇等無好轉(zhuǎn)，又服寧神散、寧肺散，咳依舊，張氏先以獨(dú)圣散攻之，其人涌吐，其痰狀如雞黃，汗隨痰出，病者昏憒三日，概正氣借助藥力祛邪外出，耗氣使然，后時(shí)時(shí)予以涼水，精神漸好，飲食漸進(jìn)，后更予人參半夏丸（藥物組成：人參、茯苓、南星、半夏、干姜等）、桂苓甘露散（藥物組成：官桂、人參、藿香、茯苓、白術(shù)、甘草、石膏等）調(diào)之，不日而愈。

3.3 中藥性味歸經(jīng)分析所用藥物四氣以溫、寒、平性為主。咳嗽一病病因繁雜，病機(jī)虛實(shí)夾雜，張氏治之合平、寒涼、溫?zé)嶂缘闹兴幱谝粻t，以制其性，獨(dú)取其用，防助邪或傷正，既令藥物寒熱之偏性得以緩和而免傷脾胃，又可令藥物的功效得以發(fā)揮。《靈樞·官能》言：“寒與熱爭(zhēng)，能合而調(diào)之。”相反相成中蘊(yùn)含調(diào)和陰陽之意。31 首方劑中所涉及藥物其味以甘、辛、苦為多，歸經(jīng)主要以肺、脾、胃經(jīng)為主?！端貑枴づK氣法時(shí)論》謂“辛散，酸收，甘緩，苦堅(jiān)，咸軟”，辛可宣肺，苦可降肺，甘可補(bǔ)肺，宣、降、調(diào)、補(bǔ)并施，可知張氏用藥既顧肺宣發(fā)肅降之特性，又甘緩補(bǔ)嬌肺，與此同時(shí)甘能補(bǔ)益和中，甘味為陽，氣溫亦屬陽，甘溫合用可補(bǔ)脾胃陽氣，肺、脾、胃三臟同調(diào)?？人砸徊。∥恢髟诜?，涉及中焦。肺位于脾胃之上，與之位置相近，二者生理病理密切相關(guān)；再者于五行中，脾土為肺金之母，肺之嬌臟有賴脾胃生化精微濡養(yǎng)；又痰為咳嗽的重要病理因素之一，而脾為生痰之源，肺為貯痰之器，可知治療咳嗽一病肺與中焦脾胃同治非無源之水，這也與張氏治療本病重視調(diào)補(bǔ)脾胃的思想相符[17]。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析將所涉及的77 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到置信度和支持度排名前3的潛在藥物組合為石膏-甘草、滑石-甘草、當(dāng)歸-白術(shù)。

3.4.1 石膏-甘草 石膏涼而能散，外能解肌膚之熱，內(nèi)能清肺胃之火；甘草甘平，善于補(bǔ)氣健脾、祛痰止咳，其甘緩之性能逗留石膏不使下趨，以專其上行之力，且調(diào)和藥性顧護(hù)脾胃。二藥相伍，實(shí)為仲景經(jīng)典方白虎湯加減，一質(zhì)重清解，一甘緩護(hù)胃，其清熱之功益著，可治療邪氣入里化熱、邪熱壅肺之咳嗽。現(xiàn)代藥理研究[18]表明，白虎湯解熱效果顯著，并能夠抑制炎癥反應(yīng)，下調(diào)炎癥因子，從而達(dá)到解肌退熱之功。

3.4.2 滑石-甘草 滑石質(zhì)重而滑，味淡性寒，重可下降，滑能利竅，淡可滲濕，寒能清熱；佐甘草甘緩其寒性。二藥相配，實(shí)暗涵“六一散”，上清水源，下利膀胱水道，除三焦內(nèi)蘊(yùn)之熱，可治療暑濕傷肺之咳嗽。

3.4.3 當(dāng)歸-白術(shù) 當(dāng)歸甘、辛、溫，善于活血止痛、補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、潤(rùn)腸通便；白術(shù)苦、甘、溫，善于補(bǔ)氣健脾、燥濕利水、止汗安胎。二藥雖性溫，卻無生熱之虞——實(shí)為《醫(yī)學(xué)入門》所載之歸術(shù)散，當(dāng)歸滋潤(rùn)防白術(shù)溫燥，白術(shù)健脾防當(dāng)歸滋膩礙脾，二藥相伍，同入脾經(jīng)，補(bǔ)中焦氣血，共奏氣血雙補(bǔ)、健脾利濕之功，多用于治療中焦血虛、脾氣不足之咳嗽。

3.5 聚類分析將高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得到以下3首新方，然尚需臨床實(shí)踐印證。

3.5.1 白礬、人參、生姜、石膏、滑石 白礬酸、澀、寒，功可祛除風(fēng)痰；石膏辛寒、滑石甘寒，合用可清泄肺經(jīng)郁熱；加之生姜微溫，既可加強(qiáng)化痰止咳之功效，又可防止寒涼太過；再加人參補(bǔ)益肺脾。本方寒熱平調(diào)，攻中寓補(bǔ)，上、中二焦同護(hù)，可用于治療肺熱喘咳。

3.5.2 甘草 甘草甘潤(rùn)平和，歸肺經(jīng)，單用即可祛痰止咳，若隨證配伍，可用于寒熱虛實(shí)多種咳喘，有痰無痰均適宜。相關(guān)研究[19]表明，甘草苷可以有效減少小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-13等細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的釋放，降低咳嗽高敏感性進(jìn)而達(dá)到止咳的目的。

3.5.3 白術(shù)、當(dāng)歸、黃芩、蜂蜜 黃芩功可清熱燥濕，主入肺經(jīng)；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，辛溫入脾經(jīng)；白術(shù)、蜂蜜補(bǔ)益中焦。諸藥合用，可治脾胃氣虛、中焦血虛之久咳。

4 結(jié)語

本次研究發(fā)現(xiàn)，張氏雖素以攻邪著稱，但并未偏執(zhí)一隅，治療咳嗽一病時(shí)尤重化痰止咳，用藥擅寒熱平調(diào)、補(bǔ)益與攻邪并舉，肺、脾、胃三臟同調(diào)，且處方精簡(jiǎn)，用藥謹(jǐn)慎。