潘圓圓 劉學友 郭社衛(wèi)

腦 小 血 管 ?。╟erebral small- vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，約5%的50 歲以上老年人存在CSVD，而90 歲以上老年人全都有CSVD。認知功能障礙是CSVD 的主要臨床表現(xiàn)之一，CSVD 引起的認知功能障礙已成為血管性癡呆的主要原因之一。目前，CSVD 的發(fā)病機制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 病人血清神經(jīng)絲蛋白輕鏈（neurofilament light chain，NFL）水平明顯升高。NFL 是神經(jīng)絲蛋白主要成分，是一種軸突損傷的標記物。神經(jīng)退行性疾病病人血清NFL水平明顯升高。本文探討血清NFL與CSVD病人認知功能障礙的關(guān)系，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象2019年6月至2021年6月前瞻性收集CSVD 共186 例，其中男110 例，女76 例；平均年齡（63.02±7.79）歲；有吸煙史49 例、飲酒史40 例、冠心病史25 例，合并高血壓病128、糖尿病36 例。CSVD的診斷符合《中國腦小血管病診治共識》。排除文盲以及合并精神疾病、阿爾茨海默病或帕金森病、感染性疾病、急性腦梗死、腫瘤、嚴重的心肝腎功能障礙的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 認知功能的評估 用簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini mental status examination，MMSE）評估認識功能，包括定向力、注意力、回憶和語言。MMSE評分正常界值劃分標準：文盲>17分，小學>20分，初中及以上>24分。

1.3 血清NFL 水平的檢測 采集空腹肘靜脈血3 ml，2 500 轉(zhuǎn)/min 離心15 min，留取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清NFL 水平，試劑盒購于上海將來實業(yè)股份有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0軟件處理；計量資料以±

s

表示，用

t

檢驗；計數(shù)資料采用

χ

檢驗；采用多因素logistic 回歸模型分析認知功能障礙的影響因素；繪制受試者工作特征（receiver operating charac?teristic，ROC）曲線分析血清NFL 水平評估CSVD 認知功能障礙的價值，計算曲線下面積（area under curve，AUC）；用Pearson 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性；

P

<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD病人認知功能障礙的發(fā)生率186例中，存在認知功能障礙104 例，認知功能正常82 例。認知功能障礙發(fā)生率為55.91%。

2.2 認知功能障礙的影響因素 單因素分析顯示，尿酸水平和血清NFL 水平與認知功能障礙有關(guān)（

P

<0.05，表1）。多因素lgistic 回歸分析顯示，尿酸水平（OR=1.654；95%CI 1.123～3.009；

P

=0.006）和 血 清NFL 水平（OR=3.128；95%CI 1.361～6.021，

P

=0.012）是認知功能障礙的獨立危險因素。

表1 本文186 例CSVD 病人認知功能障礙影響因素的單因素分析

注：與認知功能正常組相應值比，*<0.05；CSVD.腦小血管?。籒FL.神經(jīng)絲蛋白輕鏈

危險因素年齡（歲）性別（例，男/女）體重指數(shù)（kg/m2）受教育年限（年）吸煙史（例）飲酒史（例）高血壓?。ɡ┨悄虿。ɡ┕谛牟∈罚ɡ┛崭寡牵╩mol/L）三酰甘油（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）尿酸（μmol/L）NFL（pg/ml）認知功能正常62.13±8.79 51/31 23.98±3.12 10.12±3.45 21 17 57 15 11 6.23±2.14 1.80±0.21 5.28±1.84 3.34±1.02 1.29±0.21 312.08±64.27*23.56±8.34*認知功能障礙64.17±5.62 59/45 24.11±3.77 9.21±3.27 28 23 71 21 14 6.56±3.09 1.85±0.78 5.67±1.90 3.18±2.11 1.34±0.35 340.12±89.76 56.21±10.23

2.3 血清NFL 評估CSVD 病人認知功能障礙的價值ROC 曲線分析顯示，血清NFL 評估CSVD 病人認知功能障礙的AUC為0.84（95%CI 0.712～0.921），尿酸的AUC為0.621（95%CI 0.511～0.743）。見圖1、表2。

表2 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認知功能障礙的效能

注：NFL.神經(jīng)絲蛋白輕鏈；CSVD.腦小血管病

特異度87.65%36.91%評估指標尿酸血清NFL臨界值331.78 μmol/L 51.07 pg/ml曲線下面積0.840 0.621 95%置信區(qū)間0.712～0.921 0.511～0.743靈敏度71.35%79.33%

圖1 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認知功能障礙的效果

3 討論

CSVD 臨床癥狀較為隱匿，缺乏特異性，可表現(xiàn)為情感精神改變和認知功能障礙等，嚴重者可進展為血管性癡呆。CSVD可引起執(zhí)行功能下降、注意力下降和精神運動速度下降等。CSVD 導致認知損傷的機制尚不明確，可能的機制是：炎癥反應和氧化應激損傷可使血管內(nèi)皮細胞受損，進而引起血管通透性增高，引起腦白質(zhì)病變和大腦神經(jīng)元死亡，從而導致認知功能受損。

神經(jīng)絲蛋白對維持軸突穩(wěn)定和神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導至關(guān)重要。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)絲蛋白有五個亞單位：神經(jīng)絲蛋白重鏈、神經(jīng)絲蛋白中鏈、NFL、α內(nèi)酰胺和外周蛋白。NFL作為神經(jīng)元軸突損傷的血液標志物，近年來備受關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，近期發(fā)生皮質(zhì)下血管閉塞及頸動脈夾層的病人血清NFL水平明顯升高。與健康人相比，CSVD 病人血液和尿液NSL水平升高。本文結(jié)果顯示CSVD病人認知功能障礙發(fā)生率較高；多因素logistic回歸分析顯示，尿酸和血清NFL 是CSVD 認知功能障礙的獨立影響因素。尿酸可能通過氧化損傷和誘導炎癥反應而導致血管內(nèi)皮功能障礙及腦白質(zhì)病變，從而損害認知功能。有研究顯示，血尿酸水平升高是CSVD病人認知損傷的影響因素。本文ROC 曲線分析顯示，NFL 評估認知功能障礙的AUC 明顯高于尿酸，說明NFL評估CSVD認知功能障礙的效果優(yōu)于尿酸。

本文存在以下局限性：單中心研究，樣本量相對較小；未對病人進行隨訪，NFL 與CSVD 認知功能障礙預后的關(guān)系未進行分析；本文所用的MMSE 量表是臨床常用的篩查量表，并不是一種非常敏感的檢測認知功能的工具，認知的維度較多，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能和精神運動速度等方面，未來需要更精準的神經(jīng)心理學評估工具對CSVD 病人的認知功能進行評估。

總之，CSVD 病人認知功能障礙發(fā)生率較高，血清NFL水平與CSVD病人認知功能障礙密切相關(guān)。