林麗， 王錫攜， 王愛嬌

(東方市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，海南省東方市 572600)

2型糖尿病和痛風(fēng)都屬于臨床常見的代謝性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病血糖控制不理想者痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，且痛風(fēng)急性發(fā)作后糖尿病患者血糖更容易波動(dòng)，不利于疾病控制[1]。在非酒精性脂肪肝患者中尿酸水平升高是胰島素抵抗發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在老年2型糖尿病患者中尿酸水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)[2]。地特胰島素與甘精胰島素在血糖控制方面均有較好的安全性和有效性，兩者均能平穩(wěn)、持久控制血糖，改善胰島素抵抗，總體控制效果相當(dāng)[3]。地特胰島素在減少低血糖事件和體質(zhì)量控制方面獲益更大[4]。白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)是活動(dòng)性炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要炎癥細(xì)胞因子[5]，其水平受Toll樣受體-4(Toll-like receptor-4，TLR-4)信號(hào)通路調(diào)控，二者在影響痛風(fēng)發(fā)作過程中起到重要調(diào)控作用[6]。本研究通過比較兩種長(zhǎng)效胰島素(地特胰島素與甘精胰島素)對(duì)2型糖尿病合并痛風(fēng)發(fā)作患者血糖代謝的控制，同時(shí)探討二者對(duì)血清炎癥介質(zhì)(IL-1β、TLR-4)的調(diào)控作用，為該類患者的臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇2020年1月—2021年7月入本院診斷2型糖尿病合并痛風(fēng)急性發(fā)作患者共124例。將其隨機(jī)均分為對(duì)照組和觀察組，最終納入對(duì)照組59例(失訪3例)和觀察組60例(失訪2例)患者。對(duì)照組男30例，女29例，年齡55～72歲，平均(63.5±6.3)歲，體質(zhì)量63～75 kg，平均(68.2±3.5)kg；觀察組男33例，女27例，年齡53～74歲，平均(64.4±6.6)歲，體質(zhì)量64～73 kg，平均(67.6±3.4)kg。兩組患者基線資料差異無(wú)顯著性(P>0.05)。本研究經(jīng)東方市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②符合2型糖尿病[7]和痛風(fēng)急性發(fā)作[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③既往接受口服降糖藥二甲雙胍治療，但血糖控制效果不佳；④有痛風(fēng)既往史，本次處于痛風(fēng)急性發(fā)作期；⑤患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或伴2型糖尿病腎病、酮癥酸中毒、糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者；②嚴(yán)重痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作間歇期或其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)畸形等；③近期服用激素或者自身免疫抑制劑；④既往未接受本研究藥物治療者；⑤嚴(yán)重肝腎功能障礙；⑥妊娠、哺乳期女性；⑦剔除失訪病例。

1.3 治療方法

患者入院積極完善相關(guān)檢查，評(píng)估病情，兩組在原有口服降糖方案不變基礎(chǔ)上聯(lián)合胰島素治療，二甲雙胍常規(guī)口服，1.0～1.5 g/天，不超過2 g/天，分早晚餐后即刻口服。對(duì)照組采用甘精胰島素(賽諾菲安萬(wàn)特公司)，觀察組采用地特胰島素(諾和諾德公司)。兩組胰島素均采用每天22點(diǎn)皮下注射，起始劑量每天0.2 U/kg，依據(jù)血糖調(diào)整劑量至血糖達(dá)到指南推薦標(biāo)準(zhǔn)[7]，兩組每天均于餐前皮下注射門冬注射液(諾和諾德公司)，起始劑量為每天0.6 U/kg。指導(dǎo)患者合理進(jìn)行糖尿病和痛風(fēng)飲食，適量運(yùn)動(dòng)，避免過勞、緊張、寒冷等誘發(fā)因素、多飲水(保持尿量2 000 mL/天)。統(tǒng)一采用痛風(fēng)治療方案：口服秋水仙堿(昆藥集團(tuán)股份有限公司)，首次1 mg，隔1 h加服0.5 mg，腹瀉停止服用，24 h總劑量≤4 mg，癥狀緩解后停用秋水仙堿，改用選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來(lái)昔布(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，0.2 g/次，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后FBG、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose,2hBG)、餐后2 h胰島素(2 h postprandial insulin,2hINS)和糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAc)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index,HOMA-IR)。比較兩組患者低血糖事件、體質(zhì)量增加量及治療12周時(shí)胰島素用量，低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：接受藥物治療期間隨機(jī)血糖≤3.9 mmol/L。比較兩組治療前后的血尿酸、IL-1β和TLR-4。以葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖，高壓液相法測(cè)定HbAc，試劑購(gòu)自上?；葜嗅t(yī)療科技有限公司；以放射免疫法測(cè)定胰島素，試劑購(gòu)自德國(guó)DRG；全自動(dòng)生化分析儀(山東博宇醫(yī)療器械有限公司，BK-200型號(hào))及配套試劑測(cè)定血尿酸，ELISA法測(cè)定IL-1β和TLR-4，試劑購(gòu)自美國(guó)R&D公司。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，校驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血糖比較

治療后兩組患者FBG、FINS、2hBG、2hINS、HbAc和HOMA-IR均較治療前明顯改善(P<0.05；表1)，但組間比較差異無(wú)顯著性。

表1 兩組患者治療前后血糖比較

2.2 兩組患者低血糖事件和體質(zhì)量增加量的比較

治療后觀察組低血糖發(fā)生率較對(duì)照組減少，體質(zhì)量增加量減小(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者低血糖事件和體質(zhì)量增加量的比較

2.3 兩組患者治療前后血尿酸、IL-1β和TLR-4水平的比較

兩組患者治療后血尿酸、IL-1β和TLR-4水平均較治療前降低，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者治療前后血尿酸、IL-1β和TLR-4水平的比較 單位：mmol/L

3 討 論

甘精胰島素和地特胰島素是通過改變胰島素的某個(gè)或多個(gè)氨基酸位點(diǎn)而改變藥理學(xué)特征，具有濃度高、釋放穩(wěn)定、效果持久的優(yōu)勢(shì)。地特胰島素可與白蛋白可逆性結(jié)合，自我聚合力強(qiáng)，時(shí)間作用曲線平緩，因而能減少因血糖變異度而導(dǎo)致的控糖效果差異，血漿代謝時(shí)間與甘精胰島素?zé)o明顯差異[10]。對(duì)14項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(RCT)共946例患者進(jìn)行Meta分析在體質(zhì)量控制方面有一定的差異[9]。受個(gè)體因素、基線控糖藥物種類及劑量的影響，加之既往報(bào)道的樣本量、觀察時(shí)間等因素存在較大差異，因而兩種長(zhǎng)效胰島素的臨床效應(yīng)目前仍無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)[11]。

本研究中，兩種胰島素在控糖及胰島素抵抗改善方面的效果不分伯仲，但觀察組低血糖事件和體質(zhì)量控制方面更具優(yōu)勢(shì)，治療12周時(shí)胰島素用量無(wú)差異。提示地特胰島素在降低胰島素不良反應(yīng)方面更具優(yōu)勢(shì)。分析原因可能與地特胰島素緩慢釋放，對(duì)糖脂及蛋白質(zhì)的代謝的影響更小有關(guān)[12]。本文觀察組患者治療后血尿酸、IL-1β和TLR-4水平明顯低于對(duì)照組，提示地特胰島素在改善伴痛風(fēng)發(fā)作的2型糖尿病患者尿酸代謝方面及抑制IL-1β/TLR-4活化程度方面更具特色。TLR-4主要通過主動(dòng)識(shí)別病原相關(guān)分子配體發(fā)揮免疫激活作用，活化后的TLR-4的結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白髓樣分化因子(MyD88)耦合而形成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核從而誘導(dǎo)核因子kB活化，引起炎癥因子IL-1β基因表達(dá)升高[13]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[14]，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作小鼠模型和患者的炎癥反應(yīng)均被激活，血清IL-1β和TLR-4水平升高，穩(wěn)定期降低，經(jīng)干預(yù)后炎癥因子水平逐漸恢復(fù)[15]。本研究顯示，地特胰島素在降低血尿酸和抑制炎癥反應(yīng)方面更具有優(yōu)勢(shì)，考慮原因，①在分子結(jié)構(gòu)的變異導(dǎo)致地特胰島素在外周循環(huán)血中的代謝時(shí)間更長(zhǎng)，受個(gè)體藥效動(dòng)力學(xué)差異的影響減少；②可能對(duì)TLR-4的識(shí)別能力更強(qiáng)，進(jìn)而對(duì)IL-1β/TLR-4活化抑制作用更強(qiáng)，痛風(fēng)引起的炎癥反應(yīng)更輕微。

綜上，在控制血糖和胰島素抵抗方面，地特胰島素與甘精胰島素效果相當(dāng)，但地特胰島素的安全性相對(duì)較好，且更利于降低血尿酸和IL-1β/TLR-4激活程度，在痛風(fēng)控制方面獲益更大。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)是比較了地特胰島素與甘精胰島素治療糖尿病合并痛風(fēng)患者的臨床療效，為此類患者合理選擇胰島素提供了重要參考依據(jù)。本研究也存在樣本量較小、觀察時(shí)間短的局限性，還需要更大樣本量、多中心臨床前瞻性對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證；此外，未能深入揭示兩種胰島素對(duì)血尿酸代謝和炎癥反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制。