邵 倩，秦 嶺，李 強，王 純，付達權，劉殿卿，羅 藝，何東賢

(1 重慶醫(yī)藥高等?？茖W校，重慶 400000；2 重慶農藥化工(集團)有限公司，重慶 400000；3 重慶理工大學，重慶 400000)

苯甲酰脲類(BPUs)生物農藥是一類能抑制靶標害蟲的幾丁質合成而導致其死亡或不育的昆蟲生長調節(jié)劑(IGRs)，被譽為第三代殺蟲劑或新型昆蟲控制劑。主要作用在由幾丁質合成的部位上，如害蟲的表皮、卵殼、口器等，具有抑制蟲卵孵化、破壞幼蟲蛻皮、干擾成蟲產卵的特點?，F(xiàn)階段，我國農藥發(fā)展以低毒低殘留為導向，以對環(huán)境友好，對人類健康為準則。在有機磷殺蟲劑逐漸退出舞臺，擬除蟲菊酯類殺蟲劑抗藥性相當嚴重的背景下，苯甲酰脲類生物農藥以其獨特的作用機制、較高的環(huán)境安全性、廣譜高效的殺蟲活性等特性，符合現(xiàn)代綠色農藥的發(fā)展方向，逐漸發(fā)展成為治理抗性害蟲的主流殺蟲劑。

氟啶脲(chlorfluazuron)又名定蟲脲，氟伏蟲脲，是苯甲酰脲類殺蟲劑中一種重要的高效低毒殺蟲劑。由日本石原產業(yè)株式會社于1989年上市，該產品被授權給汽巴和ICI公司。主要用于大豆、棉花和蔬菜等作物防治咀嚼式口器害蟲，在果樹和觀賞植物上也有良好的殺蟲效果。

氟啶脲CAS登記號：71422-67-8，化學名稱：1-(3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氯甲基-2-吡啶氧基)苯基-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲。性狀為白色結晶，熔點226.5 ℃(分解)，20 ℃溶解(水)<0.01 mg/L，在光和熱、中性及弱酸性條件下穩(wěn)定，遇堿易分解[1]。化合物結構如下：

苯甲酰脲類殺蟲劑以胃毒作用為主，同時有一定的觸殺作用，但滲透性較差，無內吸作用。作用機制是抑制殼多糖形成，阻礙害蟲正常蛻皮，使卵孵、幼蟲蛻皮、腎發(fā)育畸形以及成蟲羽化、產卵受阻，從而達到殺蟲的效果。氟啶脲藥劑活性高，作用速度較慢，在幼蟲體內半衰期較長。該藥劑是廣譜性殺蟲劑，對多種鱗翅目害蟲及雙翅目、直翅目、膜翅目害蟲有效。對蔬菜上的昆蟲有卓效，還可用于防治甘藍、棉花、茶樹、果樹上的多種害蟲。以推薦濃度施用時，對作物都不產生藥害，對蜜蜂及非靶益蟲安全。氟啶脲具有極高的生物活性，其獨特的殺蟲機理和優(yōu)良的性能有著極大的應用價值[5]，因此開發(fā)生產工藝環(huán)境友好，原子經濟性高的氟啶脲合成路線有著積極的意義，符合我國建設綠色生態(tài)環(huán)境體系的管理理念，也有利于綠色食品的生產，保障人民群眾飲食安全和身體健康。

目前氟啶脲的通用方法是以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，與2，6-二氯-4-氨基苯酚反應得到醚化物3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯胺；再與2，6-二氟苯甲酰胺和固體光氣的反應產物2，6-二氟苯甲酰異氰酸酯進行縮合，反應得到目標產物氟啶脲。具體路線如下：

以上方法雖然兩步收率達到90%以上；但是兩步反應需要在不同的溶劑中進行，每步均需要對溶劑進行回收處理，增加了工藝的復雜程度；且中間體3價格昂貴，所以以中間體3為原料進行氟啶脲的合成，增加了原料成本[14-15]。為此對現(xiàn)有工藝進行優(yōu)化改進具有現(xiàn)實的經濟意義。

研究中主要對工藝進行了三點改進：一是以2，6-二氯苯酚(1)為原料，二氯乙烷為溶劑，硝酸為硝化試劑進行硝化。硝化母液經過多次回收套用，減少了硝化母液排放造成環(huán)境污染的同時，降低了生產成本；二是醚化物合成過程中選用DMF為溶劑，氫氧化鉀為縛酸劑，工藝中醚化物中間體5無需純化，過濾去除無機鹽后，減壓蒸出DMF后，直接加入甲苯配置醚化物5的甲苯溶液經過水洗去除無機鹽后，直接共沸脫水用于下一步，大大提高工作效率的同時，也降低了生成成本；三是2，6二氟苯甲酰脲的合成溶劑選用甲苯為溶劑，所得2，6二氟苯甲酰脲的甲苯溶液直接與上一步醚化物的甲苯溶液進行縮合，應用甲苯與水的共沸特性優(yōu)點，便于保證無水反應基本條件的同時，也有利于溶劑的回收套用，從而提高氟啶脲收率和成品品質，整個生產過程溶劑全部回收套用，降低生產成本的同時，更有利于環(huán)境保護，也更適合工業(yè)化生產需要[16-17]。

1 方 法

1.1 反應方程式

1.2 儀器與試劑

儀器：Agilent 1260液相色譜儀;BRUKER ADVANCE 500 MHz核磁共振儀;ZF-20D暗箱三用紫外分析儀;Agilent 6460 QQQ ESI源高效液相色譜儀;DF-2000機械攪拌;水浴鍋，鞏義。

試劑：2，6-二氯苯酚(AR)，川東化工；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(AR)，科龍化工；2，6-二氟苯甲酰胺(AR)，重慶農藥化工集團；2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(AR)，畢得醫(yī)藥；N，N-二甲基甲酰胺 (AR)，科龍化工；二氯乙烷(AR)，科龍化工；氫氧化鉀(AR)，科龍化工；硅膠板(GF254)；乙酸乙酯(AR)，金山化工；石油醚(AR)，金山化工。

1.3 實驗步驟

1.3.1 2，6-二氯-4-硝基苯酚(2)的合成

70 mL二氯乙烷中加入40 g(0.247 mol)2，6-二氯苯酚(1)，升溫至35 ℃，攪拌至固體全部溶清。在30～40 ℃下，滴加18.3 mL硝酸，滴加結束后30～40 ℃保溫1 h，HPLC檢測反應完全為止。靜置分層，硝酸層母液套用到下一批次，有機層用500 mL自來水洗滌鐘，靜置分層，下層物料過濾即為2，6-二氯-4-硝基苯酚(2)，真空干燥得到淡黃色晶體48.2 g，收率94.3%。1H-NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 8.23 (d， 2H)， δ 6.63 (br， s， 1H) ppm. MS：calcd. for C6H3Cl2NO3[M]+208; found， 207[M-1]+。

1.3.2 2，6-二氯-4-胺基苯酚(3)的合成

48 g(0.232 mol) 2，6-二氯-4-硝基苯酚2投入200 mL甲醇中攪拌，加入3.32 g(0.012 mol)氯化鐵，2 g(0.014 mol)碳酸鉀，20～30 ℃下攪拌15 min后加入2 g活性炭。控制溫度為60 ℃，在微回流狀態(tài)下，滴加37.8 mL水合肼，保持回流反應30 min，TLC(PE:EA=1:1)檢測反應完全為止。降溫至30 ℃以下，過濾活性炭，用甲醇20 mL沖洗活性炭，濾液合并，蒸出甲醇。加入50 mL二氯乙烷及50 mL水，攪拌30 min、靜置分層，下層有機相濃縮得白色固體2，6-二氯-4-胺基苯酚(3)， 39.1 g，收率95.2%。1H-NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 8.80 (s， 1H)， 6.56 (s， 2H)， 5.01(s， 2H)。

1.3.3 3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺(5)的合成

38 g(0.215 mol) 2，6-二氯-4-胺基苯酚3、12.5 g (0.202 mol)氫氧化鉀、60 mL DMF和2，3二氯-5-三氟甲基吡啶(4)，緩慢升溫至125 ℃反應2 h，取樣檢測，待2，3二氯-5-三氟甲基吡啶(4)≤0.5%為合格。減壓蒸除DMF，至140 ℃結束，降溫至20 ℃以下，過濾去除無機鹽，減壓濃縮回收DMF，殘留物中依次加入甲苯200 mL和自來水200 mL，攪拌10 min，靜置分層。上層甲苯溶液回流分水得3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧)基苯胺(5)的甲苯溶液，直接用于下一部反應，標定收率為96.7%。

1.3.4 氟啶脲的合成

在500 mL三口燒瓶中，依次加入32.2 g(0.205 mol)2，6二氟苯甲酰胺(6)和100 mL甲苯中攪拌，在10 ℃以下滴加16.6 mL(0.197 mol)草酰氯?；亓鞅? h，冷卻到室溫，減壓濃縮蒸出30 mL甲苯，制得2，6-二氟苯甲酰異氰酸酯(7)的甲苯溶液，降至室溫備用。

控制溫度不高于30 ℃，滴入上一步制備的醚化物(5)的100 mL甲苯溶液中(標定重量醚化物5為73 g)，滴加結束后緩慢升溫至75～80 ℃，保溫反應2 h，HPLC檢測反應完全為止，降溫至15 ℃以下，過濾。濾餅在60 ℃下真空干燥至干燥失重≤1.0%，得氟啶脲108.4 g，白色粉末，收率97.6%(文獻值95%[6])。1H-NMR， (500 MHz， DMSO-d6)δ 11.77(s， 1H)， 8.90 (s， 1H)， 8.0 (s， 1H)， 7.70 (s， 2H)， 7.54 (s， 1H)， 7.53 (m， 1H)， 7.19 (d， 2H)。

2 結 果

2.1 硝化母液套用對2，6-二氯-4-硝基苯酚2收率的影響

反應條件同1.3.1，優(yōu)化了硝化步驟條件，使硝化試劑得到了充分應用，同時避免了硝酸母液中產品的流失，也大大降低廢酸的排放，降低了生產成本，為了避免多次母液套用殘留氮氧化物帶來的安全隱患，最后選定以套用10批次為止，計算了硝化產物的平均產率為94.3%，實驗結果見表1所示。

表1 硝化反應套用批次對收率的影響

2.2 縛酸劑對醚化物5合成收率的影響

反應條件同1.3.3，考察了縛酸劑對反應的影響，實驗結果見表2所示。

表2 縛酸劑對產品收率的影響

由表2可知，當采用氫氧化鉀為縛酸劑時，反應時間短，避免了副反應的產生，收率最高，因此選用氫氧化鉀為縛酸劑。

2.3 反應溫度對醚化物5收率的影響

反應條件同1.3.3，考察了溫度對反應的影響。實驗結果見表3所示。

表3 反應溫度對產品收率的影響

由表3可知，當反應溫度為125 ℃時，產品收率較高，反應溫度低則反應不完全，反應溫度過高則發(fā)生副反應，因此選用反應溫度為125 ℃。

3 結 論

本次化學合成工藝研究相較于傳統(tǒng)生產工藝，有6處重大的工藝改進。第一，氟啶脲現(xiàn)有生產工藝和其他廠家生產工藝相比，合成過程每一步中間體都沒有干燥純化，粗品整批投料，整個過程操作簡單，大大縮短生產周期，安全環(huán)保，降低生產成本。第二，以2，6-二氯苯酚(1)為原料，二氯乙烷為溶劑，硝酸為硝化試劑進行硝化。硝化母液經過多次回收套用，減少了硝化母液排放造成環(huán)境污染的同時，降低了生產成本，硝化收率為94.3%。第三，醚化物合成過程中選用DMF為溶劑，氫氧化鉀為縛酸劑，在125 ℃下反應收率最高，達到96.7%。工藝中醚化物中間體5無需純化，過濾去除無機鹽后，減壓蒸出DMF后，直接加入甲苯配置醚化物5的甲苯溶液經過水洗去除無機鹽后，直接共沸脫水用于下一步，大大提高工作效率的同時，也降低了生成成本。第四，2，6二氟苯甲酰脲的合成溶劑選用甲苯為溶劑，所得2，6二氟苯甲酰脲的甲苯溶液直接與上一步醚化物的甲苯溶液進行縮合，應用甲苯與水的共沸特性優(yōu)點，便于保證無水反應基本條件的同時，也有利于溶劑的回收套用，從而提高氟啶脲收率和成品品質，五步總收率達到85%，整個工藝流程操作簡單、產品質量高、成本低、三廢少，更有利于環(huán)境保護，也更適合工業(yè)化生產需要。第五，2，6-二氟苯甲酰異氰酸酯的成本控制是目前現(xiàn)有苯甲酰脲類農藥的生產成本的關鍵，由于苯甲酰胺在制備苯甲酰異氰酸酯過程中，使用光氣反應變現(xiàn)出的反應活性不強，因此目前常用的原料為草酰氯，而草酰氯市場價格高昂，導致最終氟啶脲成品的價格居高不下，在農藥普及推廣上有一定的局限性。第六，如果以醚化物5為原料，利用氨基物與光氣的反應高活性制備相應的異氰酸酯，再與2，6-二氟苯甲酰胺進行縮合得到目標產物，利用光氣的經濟性可以大大降低氟啶脲的生產成本，是后續(xù)研究中值得研究的合成方法。

從全球農作物的整體行業(yè)、細分產品和細分區(qū)域及下游細分的需求領域看，全球農藥市場規(guī)模處在利好的上升階段，特別是對高效、低毒、專一性的新農藥產品的需求處于快速增長階段。以2019年歐盟禁用320種農藥在其境內銷售為開端，美國2020年底在全國范圍內禁用毒死蜱，進一步加深了全球對新型農藥的需求。相比于其他國家，在中國調結構、去產能及經濟轉型等一系列因素的影響下，我國農業(yè)發(fā)展對農藥的需求規(guī)模增幅較為明顯，歐美發(fā)達國家的許多農藥品種禁今會逐漸在國內展開。綜上所述，全球市場和各國政策法規(guī)都對農藥產品的需求呈現(xiàn)向高效、低毒、環(huán)保的新型農藥不可逆轉變過程。BPUs類殺蟲劑雖然是殺蟲劑中的小眾，但近年來年均30%的高速增長率引發(fā)全球關注。BPUs類生物農藥對環(huán)境友好且可大規(guī)模地應用于有害生物的綜合管理(IPM)，這是未來高效低毒無殘留生物農藥發(fā)展的根本之道，符合國家的產業(yè)政策。氟啶脲是苯甲酰脲類殺蟲劑中產銷量排名第二的重要殺蟲劑產品，因此，開發(fā)二氟苯甲酰脲類生物農藥產品具有重要的經濟和社會意義。

截止目前氟啶脲的國內原料、制劑注冊生產企業(yè)分別為制劑企業(yè)批件36家，原料藥企批件13家。氟啶脲屬于競爭相對較少，高效低毒，環(huán)境友好、市場前景巨大的產品，值得農藥生產企業(yè)重點關注和投資進行技術研發(fā)、登記證申報和生產工作。