張威，李靜杰，陳穎聰，陳兵華，舒文秀，嚴(yán)赟，王峰

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是惡性腫瘤常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，其發(fā)生率為4%～20%。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，VTE 在淋巴瘤患者中有較高的發(fā)病率[2]，針對新診斷腫瘤患者，建議使用經(jīng)過驗證的風(fēng)險模型進(jìn)行VTE 風(fēng)險評估[3]。本研究基于循數(shù)醫(yī)療VTE 軟件Padua 評分，利用全血細(xì)胞計數(shù)（CBC）、凝血功能及血清同型半胱氨酸（Hcy）等實驗室指標(biāo)，聯(lián)合白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）等炎性細(xì)胞因子水平，嘗試構(gòu)建淋巴瘤患者VTE 風(fēng)險評估模型，探討其風(fēng)險預(yù)測效能及抗凝療效評價中的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年12月至2022年3月寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院收治的行病理活檢證實為淋巴瘤患者241例，其中男132例，女109例；年齡18 ～87歲，中位年齡64歲。根據(jù)Padua評分分組，VTE 高危組（Padua 評分≥4）67例，VTE 低危組（Padua 評分＜4）174例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理活檢確診為淋巴瘤；（2）確診前未接受任何抗腫瘤及抗凝治療；（3）實驗室檢查結(jié)果和臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并感染性疾病者；（2）合并其他腫瘤患者；（3）合并結(jié)締組織病、自身免疫性疾病患者；（4）入院前已明確診斷VTE、心腦血管疾病、糖尿病以及其他血栓性疾病者；（5）檢查前服用過抗感染、抗凝類藥物者；（6）檢查前3個月內(nèi)有手術(shù)史、輸血史以及放化療史者。另選取同期來院健康體檢者76 名作為對照組，其中男38 名，女38 名；年齡45 ～85歲，中位年齡72歲。本研究經(jīng)寧波大學(xué)附屬李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（KY2021PJ028）。

1.2 方法 記錄入組患者臨床資料和實驗室指標(biāo)，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、Padua評分、CBC[白細(xì)胞絕對值（WBC）、紅細(xì)胞絕對值（RBC）、中性粒細(xì)胞絕對值（N）、單核細(xì)胞絕對值（M）與血小板計數(shù)（PLT）]及凝血功能[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）及D-二聚體濃度（DD）]。收集患者于預(yù)防性抗凝治療前血清2 ml，測定Hcy、乳酸脫氫酶（LDH）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6 及IL-10 等。采用低分子肝素鈣對無抗凝治療禁忌證的VTE高危組患者行預(yù)防性抗凝治療，收集患者于預(yù)防性抗凝治療后血清2ml，同期收集健康體檢者血清2ml，測定Hcy、IL-6 及IL-10 等。其中CBC采用Sysmex XN-2000 血液分析儀及其原裝配套試劑，凝血功能采用ILACL TOP 700 全自動凝血分析儀及其原裝配套試劑，Hcy、LDH 及hs-CRP 采用Siemens ADVIA 2400 全自動生化分析儀及浙江夸克生物科技有限公司的Hcy 測定試劑盒、寧波普瑞柏生物技術(shù)有限公司的LDH 和hs-CRP 測定試劑盒。IL-6 及IL-10 采用BDFACSCantoII流式細(xì)胞儀及江西賽基生物技術(shù)有限公司的人1 型輔助性T 淋巴細(xì)胞（Th1）/Th2/Th17 亞群檢測試劑盒。檢測前均執(zhí)行質(zhì)控且嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作。

1.3 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t 檢驗；偏態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)性分析；多因素分析采用Logistic 回歸分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VTE 高危組與低危組臨床資料及常規(guī)實驗室指標(biāo)比較 VTE 高危組年齡、WBC、N、M、PT 及DD 均明顯高于VTE 低危組，RBC 低于VTE 低危組（均P ＜0.05）。見表1。

表1 VTE 高危組與低危組臨床資料及常規(guī)實驗室指標(biāo)比較

2.2 VTE 高危組與低危組血清學(xué)指標(biāo)比較 VTE 高危組Hcy、IL-6、IL-10 均明顯高于VTE低危組（均P＜0.05），見表2。

表2 VTE 高危組與低危組血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 VTE 風(fēng)險評估預(yù)測模型年齡、Hcy、IL-6 與淋巴瘤患者VTE 發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，是能獨立預(yù)測淋巴瘤患者VTE風(fēng)險的實驗室指標(biāo)，見表3。擬合方程經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗顯示曲線擬合良好（P＞0.05），建立回歸模型：LogitP ＝－11.087＋0.128X年齡+0.084XHcy+0.049XIL-6。

表3 單因素及多因素二元Logistic 回歸分析結(jié)果

2.4 ROC 曲線分析 將年齡、Hcy 及IL-6 建立的回歸模型預(yù)測值作為新變量，與單項指標(biāo)一起進(jìn)行ROC曲線分析和預(yù)測價值比較，見封三彩圖4。單指標(biāo)和聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測淋巴瘤患者VTE風(fēng)險的價值見表4。

表4 ROC 曲線分析多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測淋巴瘤患者VTE 風(fēng)險的臨床價值

2.5 VTE 高危組與健康對照組Hcy、IL-6、IL-10 比較 預(yù)防性抗凝治療前VTE 高危組和低危組Hcy、IL-6、IL-10均明顯高于健康對照組（均P ＜0.05），VTE 高危組與對照組年齡差異無統(tǒng)計

學(xué)意義（P ＞0.05），見圖1。

圖1 VTE 高危組與健康對照組Hcy、IL-6、IL-10 比較

2.6 VTE 高危組預(yù)防性抗凝治療前后Hcy、IL-6 及IL-10 比較 VTE高危組預(yù)防性抗凝治療后Hcy、IL-6 及IL-10 均明顯低于預(yù)防性抗凝治療前（均P ＜0.05），見表5。

3 討論

2020年中國新發(fā)霍奇金淋巴瘤6 829例，死亡2 807例；新發(fā)非霍奇金淋巴瘤92 834例，死亡54 351例[4]。中國淋巴瘤患者5年生存率僅為37.2%，這與腫瘤并發(fā)VTE 密切相關(guān)[5]。隨著年齡增長，淋巴瘤發(fā)病率、死亡率均呈明顯上升趨勢[6]。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤發(fā)病率高峰值在75 ～79歲[7]，本研究和既往文獻(xiàn)均證實患者年齡越大，VTE發(fā)病風(fēng)險越高[8]。

Hcy升高是導(dǎo)致靜脈血栓形成的危險因素，其通過活化血小板產(chǎn)生血栓素，影響血小板聚集，激活凝血因子、抑制纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成[9]。Hcy 不僅可預(yù)測心腦血管疾病，而且可作為腫瘤標(biāo)志物早期敏感指標(biāo)，在腫瘤患者疾病的發(fā)生、發(fā)展、監(jiān)測及預(yù)防方面有指導(dǎo)意義[10]。本研究證實Hcy不僅是淋巴瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險的獨立預(yù)測因子，而且在淋巴瘤患者預(yù)防性抗凝治療評估中有重要意義。

血栓的形成和消退伴隨著一系列炎性級聯(lián)反應(yīng)，炎癥會導(dǎo)致血栓形成，而血栓又會放大炎癥，二者之間錯綜復(fù)雜的關(guān)系是由免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子等介導(dǎo)[11]。白介素是一類重要的炎癥細(xì)胞因子，其通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)在血栓形成中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，VTE 高危組IL-6 及IL-10 均顯著高于VTE 低危組。有學(xué)者認(rèn)為IL-6 不僅是淋巴瘤患者靜脈血栓形成的危險因素，還與淋巴瘤患者臨床特征及預(yù)后不良有關(guān)[12]。抑制或中和IL-6 有助于減少血栓形成期間的炎癥、加速血栓溶解、減少靜脈壁纖維化[13]。本研究也證實IL-6 在淋巴瘤患者VTE高危組中高于VTE低危組，且對淋巴瘤患者VTE 風(fēng)險具有獨立預(yù)測價值。同時，IL-10 在淋巴瘤患者VTE 高危組中也顯著增高，兩者均在抗凝療效評估中具有一定臨床價值，IL-10 與惡性淋巴瘤進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)[14]。從免疫學(xué)角度分析，促炎因子激活機(jī)體免疫防御機(jī)制，導(dǎo)致抗炎因子增加，來調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子水平，可認(rèn)為是一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)。但如果機(jī)體免疫防御機(jī)制被過度激活而引起代償性免疫功能障礙時，會導(dǎo)致促炎因子過度表達(dá)，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)。因此，細(xì)胞因子水平升高已成為腫瘤VTE形成的風(fēng)險之一。

綜上所述，雖然淋巴瘤患者VTE發(fā)生率很高，但目前國內(nèi)外尚未制定出針對性的血栓預(yù)防和治療相關(guān)指南。聯(lián)合實驗室指標(biāo)完善VTE風(fēng)險評估體系、早期識別并準(zhǔn)確評估高危人群VTE 發(fā)生風(fēng)險尤為重要?；赑adua 評分，聯(lián)合年齡、Hcy、IL-6 建立的淋巴瘤患者VTE風(fēng)險預(yù)測模型可早期識別VTE 高危人群，有助于臨床采取及時有效的預(yù)防性抗凝治療，進(jìn)而降低VTE 發(fā)生率。