徐 鍵 李 樂 黃艷麗 桂金沭 李婭紅 馬 蕾

(云南省昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部醫(yī)療科，昆明市 650032，電子郵箱：574348304@qq.com)

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)多發(fā)生于急性肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)后，被認(rèn)為是急性PTE的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。血栓持續(xù)阻塞肺動(dòng)脈會(huì)導(dǎo)致肺血流重新分布及肺微血管床重塑，進(jìn)而出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心功能衰竭。CTEPH屬于肺動(dòng)脈高壓的第四類，部分患者可通過手術(shù)完全治愈，但若不及時(shí)干預(yù)，患者預(yù)后很差，3年死亡率超過50%[1]。目前已有不少關(guān)于急性PTE后繼發(fā)CTEPH危險(xiǎn)因素的研究[2-8]，但不同研究在病例選擇、納入的危險(xiǎn)因素指標(biāo)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間等方面存在差異，因此研究結(jié)果有所不同。炎癥反應(yīng)在急性PTE和CTEPH的病理生理過程中均起到重要的作用[9-11]，但既往少有研究納入炎癥指標(biāo)進(jìn)行分析。因此，本研究納入腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6這兩種重要的炎癥因子，以及常見的臨床指標(biāo)，分析急性PTE后發(fā)生CTEPH的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年3月至2021年3月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的206例急性PTE患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性PTE的診斷符合2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[12]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均通過CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有自身免疫性疾病、感染性疾病、活動(dòng)性惡性腫瘤、凝血功能異常、左心功能不全、嚴(yán)重肝腎疾病、其他類型肺動(dòng)脈高壓等疾病。

1.2 治療方法 給予急性高危(出現(xiàn)休克或低血壓，或心臟彩超/CT提示右心室功能不全，或心臟生物學(xué)標(biāo)志物升高)PTE患者溶栓治療，即尿激酶(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：H42021792)20 000 U/kg靜滴2 h或重組組織型纖溶酶原激活劑(德國勃林格殷格翰制藥有限公司，批號(hào)：SJ20160055)50 mg靜滴2 h；溶栓后進(jìn)行續(xù)貫抗凝治療，住院2周期間每12 h皮下注射低分子肝素(昆明積大制藥股份有限公司，批號(hào)：H20053199)0.4 mL，出院后改為口服利伐沙班(德國拜耳公司，批號(hào)：J20180075)20 mg/d。給予急性非高危PTE患者抗凝治療，即住院2周期間每12 h皮下注射低分子肝素0.4 mL，出院后繼續(xù)每12 h皮下注射低分子肝素0.4 mL或改為口服利伐沙班20 mg/d?？鼓委熤辽?個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)入院時(shí)收集患者的性別、年齡、吸煙史(吸煙超過1支/d，平均每周5支)、基礎(chǔ)疾病[包括高血壓、糖尿病、冠心病、房顫、腦梗死、慢性支氣管炎、靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)]病史、癥狀(包括呼吸困難、咯血、胸痛)等臨床資料。(2)入院時(shí)使用簡(jiǎn)化Wells評(píng)分[2]、修訂版Geneva評(píng)分[2]、肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(Pulmonary Embolism Severity Index,PESI)評(píng)分[13]進(jìn)行評(píng)估。簡(jiǎn)化Wells評(píng)分0～1分表示存在肺栓塞的可能性低，≥2分表示存在肺栓塞的可能性高。修訂版Geneva評(píng)分0～2分表示存在肺栓塞的可能性低，≥3分表示存在肺栓塞的可能性高。PESI評(píng)分越高表示肺栓塞的危險(xiǎn)分層越高。(3)入院時(shí)進(jìn)行床旁心電圖檢查并使用Daniel心電圖評(píng)分[14]進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高表示發(fā)生肺栓塞的可能性越大。(4)入院時(shí)進(jìn)行CTPA檢查，根據(jù)肺動(dòng)脈主干及其分支栓塞情況計(jì)算Qanadli栓塞指數(shù)[15]，評(píng)分越高表示肺栓塞程度越嚴(yán)重。(5)入院時(shí)進(jìn)行心臟彩超檢查，測(cè)量各房室內(nèi)徑，并根據(jù)三尖瓣返流程度估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure,PASP)。(6)入院時(shí)行四肢血管超聲檢查，判斷是否合并深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)。(7)入院時(shí)采靜脈血10 mL，室溫靜置30 min后2 500 r/min離心10 min，分離血清，分裝于-20 ℃冰箱保存用于相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)。采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)水平。采用ELISA檢測(cè)TNF-α、IL-6、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。(8)記錄患者的治療方案。

1.4 隨訪 采用電話及門診方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為3～6個(gè)月。隨訪期間，若患者規(guī)律抗凝治療3個(gè)月以上仍存在不能用其他原因解釋的呼吸困難，則進(jìn)行CTEPH篩查。CTEPH的診斷參照《中國肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)》[16]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過3個(gè)月以上規(guī)范抗凝治療后，影像學(xué)檢查(包括肺通氣/灌注顯像、CTPA)證實(shí)存在慢性血栓，右心導(dǎo)管檢查顯示平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg。隨訪結(jié)果記錄為發(fā)生或不發(fā)生CTEPH。對(duì)于失訪患者，記錄其失訪原因。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸模型分析急性PTE后發(fā)生CTEPH的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)估危險(xiǎn)因素對(duì)急性PTE后發(fā)生CTEPH的預(yù)測(cè)效能。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 本研究納入的206例急性PTE患者均接受規(guī)范化診治。隨訪期間共有11例患者失訪，其中4例患者選擇至其他醫(yī)院進(jìn)行后續(xù)治療，5例患者因出現(xiàn)其他疾病而未繼續(xù)進(jìn)行PTE相關(guān)治療，2例患者因更換聯(lián)系方式而失訪。最終195例患者完成隨訪，其中12例患者診斷為CTEPH，隨訪期內(nèi)CTEPH的發(fā)生率為6.15%(12/195)。

2.2 急性PTE后發(fā)生CTEPH的單因素分析 CTEPH組與非CTEPH組有VTE既往史的患者比例、Daniel心電圖評(píng)分、Qanadli栓塞指數(shù)、右心房?jī)?nèi)徑、右心室內(nèi)徑、PASP，以及血清BNP、cTnI、TNF-α、IL-6、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 急性PTE后發(fā)生CTEPH的單因素分析

2.3 急性PTE后發(fā)生CTEPH的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，將急性PTE后是否發(fā)生CTEPH作為因變量，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，賦值情況見表2。結(jié)果顯示，有VTE既往史、PASP升高、TNF-α水平升高是急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值表

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 獨(dú)立危險(xiǎn)因素中連續(xù)性變量對(duì)急性PTE后發(fā)生CTEPH的預(yù)測(cè)效能 以多因素Logistic回歸分析篩查出的連續(xù)性變量類獨(dú)立危險(xiǎn)因素PASP、TNF-α水平為預(yù)測(cè)指標(biāo)，通過繪制ROC曲線評(píng)估上述指標(biāo)對(duì)急性PTE后發(fā)生CTEPH的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果顯示，PASP、TNF-α水平預(yù)測(cè)急性PTE后發(fā)生CTEPH的ROC曲線下面積分別為0.759、0.875，最佳截?cái)嘀捣謩e為59 mmHg、31.67 pg/mL時(shí)，靈敏度分別為100%、83.3%，特異度分別為48.1%、85.2%。見圖1。

圖1 PASP、TNF-α水平預(yù)測(cè)急性PTE后發(fā)生CTEPH的ROC曲線

3 討 論

在不同研究中急性PTE后CTEPH的發(fā)生率存在較大差異。有研究顯示，癥狀性PTE后2年CTEPH的累積發(fā)病率為0.1%～9.1%[2，17]。Zhang等[3]的研究顯示，國內(nèi)急性PTE后CTEPH的發(fā)生率為4.46%。Yang等[5]的研究結(jié)果顯示，急性PTE后CTEPH的1年、2年、3年累積發(fā)病率分別為0.8%、1.3%和1.7%。Martinez等[18]的研究結(jié)果則顯示急性PTE后CTEPH的2年、10年累積發(fā)病率分別為1.3%、3.3%。說明隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，急性PTE后CTEPH的發(fā)病率可能會(huì)逐漸升高。本研究結(jié)果顯示，急性PTE后3～6個(gè)月CTEPH的發(fā)生率為6.15%，但本研究隨訪時(shí)間較短。Guérin等[4]的研究結(jié)果顯示，CTEPH首次發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)可類似于急性PTE，目前的檢查手段難以明確區(qū)分急性PTE和部分CTEPH，部分CTEPH在最初就診時(shí)可能被診斷為急性PTE，所以在本研究中急性PTE后CTEPH的實(shí)際發(fā)生率可能更低，最終CTEPH的發(fā)病率仍有待進(jìn)一步觀察研究。

Ende-Verhaar等[2]的研究結(jié)果顯示，與首次發(fā)病的患者相比，復(fù)發(fā)性VTE患者的CTEPH發(fā)生率顯著升高。還有研究表明，有VTE既往史是急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，6]。本研究結(jié)果亦顯示，有VTE既往史是急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與上述既往研究結(jié)果一致，提示臨床上對(duì)于有VTE既往史的急性PTE患者，在隨訪期間更要注意CTEPH的發(fā)生。

本研究中，急性PTE后發(fā)生CTEPH的患者的PASP升高，這與Guérin等[4]的研究結(jié)果相似。Yang等[5]的研究結(jié)果顯示，PASP升高為急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果亦顯示，PASP升高為急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。ROC曲線分析結(jié)果顯示PASP預(yù)測(cè)急性PTE后發(fā)生CTEPH的最佳截?cái)嘀禐?9 mmHg，其靈敏度為100%，特異度為48.1%。表明對(duì)于PASP明顯升高的急性PTE患者，應(yīng)警惕其繼發(fā)CTEPH的可能。

Wang等[19]的研究結(jié)果顯示，在急性PTE兔子模型的栓塞區(qū)域肺組織和非栓塞區(qū)域肺組織中TNF-α的表達(dá)水平均顯著升高。血管重塑是CTEPH發(fā)生的重要機(jī)制[20]，有研究表明，TNF-α可能參與CTEPH血管重塑的過程[21]。還有研究顯示，TNF-α在CTEPH患者的血清中呈高表達(dá)[22-23]。上述研究均提示TNF-α在急性PTE后CTEPH的發(fā)生過程中可能起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，TNF-α水平升高為急性PTE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，ROC曲線分析結(jié)果顯示TNF-α水平預(yù)測(cè)急性PTE后發(fā)生CTEPH的最佳預(yù)測(cè)值為31.67 pg/mL，此時(shí)的靈敏度和特異度分別為83.3%和85.2%，表明TNF-α水平預(yù)測(cè)急性PTE后發(fā)生CTEPH的真陰性率較高，對(duì)于TNF-α高表達(dá)的急性PTE患者，需密切隨訪，警惕CTEPH的發(fā)生。

綜上所述，有VTE既往史、PASP升高及TNF-α水平升高是急性PTE患者發(fā)生CTEPH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床中需要密切觀察存在上述高危因素的患者。然而本研究存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等不足，今后仍需擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究以驗(yàn)證所得結(jié)論。