李詩洲，何曉光，林 雁，李玉曉，楊 曦，王曉雨，楊聲豪

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉二科頭頸外科，云南 昆明 650032）

原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（cervical metastatic carcinoma of unknow primary Site，CCUP），指經(jīng)病史、體格檢查、內(nèi)窺鏡檢查、超聲、CT 和/或MRI 影像學(xué)檢查后，無任何原發(fā)癌灶，其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括病史、體格檢查、內(nèi)窺鏡檢查、超聲、CT 和/或MRI 檢查等[1-2]。許多患者一開始都是“未知的原發(fā)腫瘤”，但大多數(shù)都是通過仔細(xì)的體檢、內(nèi)窺鏡檢查和影像學(xué)檢查確定的原發(fā)腫瘤[3]。只有這樣的評估之后，患者才能被歸類為原發(fā)不明的頸部轉(zhuǎn)移癌（neck cancer with an unknown primary，NCUP），NCUP 是更具體、合適的縮寫，而不是CCUP[1]，因為后者也通常用于原發(fā)灶不明的鎖骨以下廣泛的系統(tǒng)性癌癥轉(zhuǎn)移。全世界每年有超過80 萬名患者被診斷為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC），其死亡率接近50%。NCUP 占發(fā)頭頸部癌約1%～7%[4]，隨著尋找原發(fā)腫瘤的范圍的擴大，這一比例下降[5]。在現(xiàn)代影像技術(shù)及進行廣泛的內(nèi)鏡檢查后，不明原發(fā)腫瘤的百分比降至3%以下[6]。無法發(fā)現(xiàn)原發(fā)部位的原因可能包括腫瘤體積小、位置隱蔽（例如扁桃體隱窩）、生長速度緩慢和原發(fā)腫瘤可能消退等[7]。除T1 聲門癌外，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高達75%的下咽癌和90%的鼻咽癌在診斷時出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與同等的T 期淋巴結(jié)陰性原發(fā)灶相比，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與預(yù)后更差[8]。從回顧性研究中獲得的知識和治療患者的經(jīng)驗，構(gòu)成了原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌患者治療策略的基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

分析昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018 年9 月至2020 年12 月首診首治23 例原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌患者的臨床資料，隨訪至 2020 年12 月，隨訪時間為（20.04±7.38）月，后續(xù)診治過程中予以定期隨訪、復(fù)查。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：2021 倫理L 第55 號）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：（1）年齡≥18 歲；既往無惡性腫瘤病史；（2）以頸部淋巴結(jié)腫大為首診主訴；（3）經(jīng)頸部淋巴結(jié)活檢證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌；（4）入院后經(jīng)體格檢查，血常規(guī)及生化檢查、鼻咽喉腔內(nèi)鏡檢查、頸部及胸部增強CT/MRI，腹部超聲等常規(guī)檢查未能明確原發(fā)灶；（5）配合定期隨訪復(fù)查（每隔3 個月）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理類型不明確，或者診斷為其他類型轉(zhuǎn)移癌，非鱗癌患者；（2）最終病檢診斷為淋巴瘤；（3）原因不明或意外死亡者；（4）病例資料不完整欠缺者或者失訪者；（5）拒絕接受規(guī)范化的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

選擇患者的年齡、性別、原發(fā)部位是否明確、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域、腫瘤分期、P16+等作為分析指標(biāo)，分析影響預(yù)后因素，結(jié)合相關(guān)文獻資料探討各因素對該類患者預(yù)后的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS25.0 軟件包進行數(shù)據(jù)分析，采用單因素分析及Cox 回歸分析，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，Log-rank 檢驗進行統(tǒng)計學(xué)顯著性分析，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料分析

男性患者18 例，女性患者5 例，各占78.26%、21.74%，年齡（52.74±13.73）歲，病程（3.69±3.66）月，有煙酒史患者數(shù)為15 例，占65.22%，無煙酒史8 例，占34.78%，EBV 陽性9 例，占39.13%，陰性14 例。隨訪時間為（20.04±7.38）月。截至隨訪時間結(jié)束存活的例數(shù)為19 例，占82.60%，死亡4 例，占17.40%。在后續(xù)診治、隨訪過程中有部分患者最終明確原發(fā)灶，其中鼻咽癌5 例，占21.74%，扁桃體癌3 例，占13.05%，喉癌1 例，占4.35%，膀胱癌1 例，占4.35%，鰓裂囊腫癌1 例，占4.35%，舌癌2 例，占8.70%，食管癌2 例，占8.70%，原發(fā)灶不明8 例，見表1。

表1 患者基本臨床資料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

表1 患者基本臨床資料[±s/n（%）]Tab.1 Basic clinical data of patients [±s/n（%）]

2.2 單因素分析及多因素分析

通過單因素分析，患者的生存預(yù)后與性別（P=0.194 ＞ 0.05）、病程（P=0.895 ＞ 0.05）、煙酒史（P=0.589 ＞ 0.05）、EBV+（P=1.000 ＞ 0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域（P=0.660 ＞ 0.05）、P16+（P=0.194 ＞0.05）、原發(fā)灶是否明確均無相關(guān)性（P=1.000 ＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），但與患者的年齡相關(guān)（P=0.024 ＜ 0.05），見表2。經(jīng)過Cox 回歸分析，性別（P=0.197 ＞ 0.05）、年齡（P=0.062 ＞0.05）、病程（P=0.655 ＞ 0.05）、煙酒史（P=0.519 ＞0.05）、EBV+（P=0.978 ＞ 0.05）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域（P=1.000 ＞ 0.05）、P16+（P=0.121 ＞ 0.05）、原發(fā)灶是否明確均無相關(guān)性（P=0.851 ＞ 0.05），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表2 單因素分析結(jié)果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表2 單因素分析結(jié)果[±s/n（%）]Tab.2 Results of single factor analysis [±s/n（%）]

表3 Cox 回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of Cox regression analysis

2.3 患者的生存曲線

運用Log-rank 檢驗對患者的性別、年齡、煙酒史、EBV+、P16+、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分區(qū)、N 分期、原發(fā)灶是否明確進行統(tǒng)計學(xué)顯著性分析，用Kaplan-Meier 法繪制生序曲線。結(jié)果顯示女性患者生存率相對于男性患者的低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.167 ＞ 0.05），見圖1。EBV+、P16+、煙酒史等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2～圖4。原發(fā)灶明確的患者生存率較高，原發(fā)灶不明的生存率較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.851 ＞ 0.05），見圖5。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.749 ＞ 0.05），見圖6。

圖1 性別的K-M 曲線Fig.1 The K-M curve of gender

圖2 煙酒史的K-M 曲線Fig.2 K-M Curve of alcohol and tobacco history

圖3 EBV+的K-M 曲線Fig.3 K-M for EBV

圖4 各淋巴結(jié)分區(qū)轉(zhuǎn)移的K-M 曲線Fig.4 K-M curve of regional lymph node metastasis

圖5 原發(fā)灶是否明確的K-M 曲線Fig.5 Whether the primary focus is clear K-M curve

圖6 N 分期的K-M 曲線Fig.6 K-M Curve of N stage

3 討論

原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌（NCUP）患者，最常見的臨床表現(xiàn)是頸部無痛性腫塊，可以是單發(fā)或多發(fā)腫塊。最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域是Ⅱ、Ⅲ區(qū)，這表明原發(fā)部位很大可能來源于口咽、下咽或聲門上喉部。

目前認(rèn)為，不能發(fā)現(xiàn)NCUP 原發(fā)灶可能的原因有：首先，腫瘤的原發(fā)灶較小且部位隱匿，現(xiàn)有的檢查技術(shù)還不能敏感地發(fā)現(xiàn)腫瘤；其次，由于不明的機制，腫瘤的原發(fā)灶已經(jīng)消失；此外，檢查手段選擇不當(dāng)，或診斷醫(yī)師內(nèi)鏡操作或者影像閱片經(jīng)驗不足，可能造成少數(shù)漏診。診斷的主要目標(biāo)是確定原發(fā)腫瘤的位置，確定局部病變的程度（包括結(jié)外擴散），并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。原發(fā)灶的確定有助于指導(dǎo)患者個性化治療。NCUP 只是一個“一類別癌的統(tǒng)稱”，可能來源于鼻咽癌、扁桃體癌、喉癌等，所有這些癌癥具有不同的生物學(xué)行為，其治療方法也不一樣。

標(biāo)準(zhǔn)化檢查包括嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的病史詢問、體格檢查和影像學(xué)檢查等。內(nèi)鏡下應(yīng)該仔細(xì)檢查鼻咽、口咽、下咽及喉部黏膜，NBI 可幫助高內(nèi)鏡檢查的敏感性。超聲、增強CT 及MRI 或者PET-CT等是NCUP 最主要的影像診斷檢查方法[10]。若發(fā)現(xiàn)或可疑是原發(fā)部位，應(yīng)盡快進行活檢，例如細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNA）或開放性淋巴結(jié)活檢。超聲引導(dǎo)下對受累淋巴結(jié)進行穿刺比開放活檢的侵入性小得多。FNA 是首選的診斷方法。

口咽癌（oropharyngeal cancer，OPC）與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有著密切的聯(lián)系[11]，HPV 相關(guān)的OPC 的發(fā)病率相對于煙草相關(guān)的OPC 增加，后者較少局限于口咽部，現(xiàn)在有證據(jù)表明，高達90%的病例最初被認(rèn)為與HPV 或EBV 有關(guān)，因此，在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中檢測到EBV 或HPV 可能有助于確定其起源部位[12]。P16 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達與腫瘤起源部位高度相關(guān)。P16 可以作為HPV 相關(guān)癌癥的替代標(biāo)記物，但可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果，在組織學(xué)上，HPV 相關(guān)的癌癥往往是外生性，而p16 陰性的癌癥通常是浸潤性的，通常與p53 突變有關(guān)，在p16 陰性組中存在表型的異質(zhì)性，這可能是未來幾年的研究進展方向，完善對p16 陰性癌癥的不同表現(xiàn)的相關(guān)研究[13]。在我國南方，EBV 檢測比HPV 更重要。在這種情況下，頸后三角或咽后淋巴結(jié)腫大可能是一個線索，但也可能出現(xiàn)孤立的II 區(qū)淋巴結(jié)，因為II 級淋巴結(jié)是鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中第二常見的部位（70%），僅次于咽后淋巴結(jié)[14]。因此，所有原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，建議至少采用p16 免疫組織化學(xué)和EBV 原位雜交。

目前，原發(fā)灶不明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移鱗狀細(xì)胞癌患者治療的方案取決于原發(fā)腫瘤部位（如果發(fā)現(xiàn)）、N 分期以及HPV/EBV 狀態(tài)。選擇包括頸清掃加或不加術(shù)后輔助治療、直接放療或聯(lián)合化療加放療[7，15]。單一模式（手術(shù)或放射治療）更適用于早期NCUP 的治療。有關(guān)研究表明[10，16]，原發(fā)灶對患者的預(yù)后和存活率有關(guān)。本研究顯示女性患者生存率相對于男性患者低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在N 分期中，N 分期越后，生存率越低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原發(fā)灶明確的患者生存率較高，原發(fā)灶不明的生存率較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)NCUP 患者病情的差異，根據(jù)各個病人的具體病情和客觀條件等選擇最佳的治療方案，盡可能的減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量。