江禮夢(mèng)，常旭，左和平，李景榮

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院EICU，安徽 合肥 230601）

0 引言

有機(jī)磷農(nóng)藥（organophosphorus pesticides, OPs）是目前我國(guó)使用較為廣泛的殺蟲(chóng)劑之一，多年來(lái)我國(guó)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）已經(jīng)對(duì)民眾造成了重大傷害。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[1-3]，用來(lái)評(píng)估AOPP患者病情的發(fā)展及預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，主要包括膽堿酯酶、血清乳酸、血PH值、中毒評(píng)分系統(tǒng)等等，但目前仍缺乏對(duì)AOPP敏感度、特異度均高的指標(biāo)或評(píng)分系統(tǒng)。而關(guān)于白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6,IL-6）對(duì)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的相關(guān)性研究較少。本文通過(guò)檢測(cè)急診就診患者的IL-6、及其它臨床指標(biāo)，探討IL-6對(duì)AOPP預(yù)后相關(guān)的評(píng)估價(jià)值，為臨床上早期進(jìn)行治療以及改善預(yù)后方面提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年1月至2020年6月經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科收治的經(jīng)口服AOPP的患者病例資料，排除缺失臨床數(shù)據(jù)，按預(yù)后分為存活組與死亡組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合《急診與災(zāi)難醫(yī)學(xué)》（第3版，人民衛(wèi)生出版社）[4]中AOPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院后資料殘缺者；②中毒前合并其他臟器功能衰竭、惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的疾病者。

1.2 方法與資料

①急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ評(píng)分）：通過(guò)收集就診后24h內(nèi)的AOPP病人的血常規(guī)、血?dú)夥治?、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)以及入院時(shí)患者生命體征（年齡、體溫、血壓、心率等等）、GCS評(píng)分，計(jì)算APACHEⅡ評(píng)分。②實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者均采取就診后24h內(nèi)的靜脈血，檢測(cè)D-D二聚體、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、脂肪酶、淀粉酶、CO2分壓、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白介素-6（Interleukin 6,IL-6）、尿素氮相關(guān)指標(biāo)。③是否行氣管插管和血液凈化治療。治療措施：依據(jù)2016版AOPP診治臨床專(zhuān)家共識(shí)[5]中的治療方案，主要予以清洗皮膚毛發(fā)、催吐、充分洗胃、活性炭吸附、導(dǎo)瀉、血液凈化、膽堿酯酶復(fù)能劑等治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，采用頻數(shù)（百分比）描述計(jì)數(shù)資料，其結(jié)果采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的變量用中位數(shù)，四分位數(shù)間距表示，采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)。將對(duì)結(jié)果有意義的臨床數(shù)據(jù)資料進(jìn)行采用多因素Logistic分析，篩選出影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分別繪制獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)AOPP患者死亡預(yù)測(cè)的價(jià)值，并分別計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）、最佳臨界值、敏感度、特異度，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料比較

總共收集AOPP患者101例，其中男性50例，女性51例。年齡14～97歲，平均（54.39±18.18）歲。將其按預(yù)后分為兩組，存活組為87例，其中男45例、女42例，平均（51.55±17.07）歲；死亡組14例，男5例、女9例，平均年齡（72±15.06）歲?；颊叩母黜?xiàng)數(shù)據(jù)比較可見(jiàn)，與存活組相比，死亡組患者的年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ評(píng)分明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），患者性別、CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、BUN、CO2、脂肪酶，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒預(yù)后的相關(guān)影響因素分析

2.2 影響AOPP預(yù)后的多因素回歸分析

將以上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)（APACHEⅡ已包括年齡，年齡不納入回歸分析）經(jīng)多元Logistic進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示APACHEⅡ評(píng)分、白介素-6、AST有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為影響AOPP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者預(yù)后的多因素分析

2.3 ROC曲線分析

分析APACHEⅡ評(píng)分、IL-6以及AST對(duì)AOPP患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線，結(jié)果顯示IL-6對(duì)AOPP患者的死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積高于AST及APACHEⅡ的曲線下面積（見(jiàn)表3），當(dāng)IL-6為33.3，敏感度為100%，特異度為83.91%，提示IL-6為33.3時(shí)為評(píng)估AOPP患者預(yù)后的最佳臨界值。

表3 AST、IL-6、APACHEⅡ?qū)毙杂袡C(jī)磷農(nóng)藥中毒患者死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線下面積比較

3 討論

AOPP是我國(guó)常見(jiàn)的農(nóng)藥中毒，占每年我國(guó)中毒病例的20%~50%，病死率達(dá)3%~40%[5]，本研究顯示有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的死亡率為13.9%，與報(bào)道[5]一致，起因主要為感情糾紛、家人爭(zhēng)吵、事業(yè)不順等引起的有意自殺[6]。AOPP起病急，發(fā)展快，主要危及患者中樞神經(jīng)、心血管、呼吸、胃腸、肌肉骨骼等，

嚴(yán)重者可導(dǎo)致危及生命，因此評(píng)估患者的預(yù)后對(duì)準(zhǔn)確判斷病情以及給予及時(shí)而有效的治療尤為重要。影響AOPP預(yù)后的危險(xiǎn)因素較多，主要包括膽堿酯酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、血漿NO、ALT、AST、凝血功能、膽紅素、血乳酸、血?dú)夥治?、APACHEⅡ評(píng)分、GCS評(píng)分、服藥劑量等[1,2,4,7-9]，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、AST、淀粉酶、PCT、IL-6、APACHEⅡ評(píng)分明顯高于存活組，為AOPP的危險(xiǎn)因素，且經(jīng)過(guò)多元Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，其中AST、IL-6、APACHEⅡ?yàn)橛绊戭A(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)評(píng)估AOPP患者的病情有一定的意義。

圖1 AST、IL-6和APACHEII評(píng)分的ROC曲線

患者臨床一般資料及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查中，AST、APACHEⅡ、IL-6三者在單因素以及多因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，AOPP患者中AST的升高與患者預(yù)后呈正相關(guān)，本研究單一因素分析ALT與AST差異有著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，但經(jīng)過(guò)多因素校正混雜因素后，與ALT相比，AST對(duì)患者的預(yù)后有著更重要的價(jià)值。AST的顯著性升高多提示患者伴有肝臟及心肌損傷，其原因可能為AST在肝內(nèi)及心肌的活性較ALT高有關(guān)。APACHEⅡ評(píng)分目前是在危重病中使用最廣泛的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)，通過(guò)收集就診最初24小時(shí)內(nèi)的最差值，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評(píng)分對(duì)AOPP的病情發(fā)展及預(yù)后方面有著明顯的意義，評(píng)分分值與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即分值越高表示病情越重，可作為判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這與相關(guān)研究一致[11-14]。研究顯示，重度的AOPP患者IL-6明顯升高[15,16]，本研究多因素分析也與此相一致，且與存活組相比，病情越重，IL-6的值越高。其主要機(jī)制可能為：中毒后外源性毒素進(jìn)入機(jī)體，誘發(fā)機(jī)體膽堿能危象，以及產(chǎn)生內(nèi)源性毒血癥和其他的損傷因素等導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能產(chǎn)生相應(yīng)的受損，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)毒素釋放，刺激機(jī)體激活單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞系統(tǒng)，使患者發(fā)生免疫應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致TNF-α、IL-1-β、IL-6、IL-8等炎癥因子釋放[16-17]，促使全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，進(jìn)一步加重患者病情，嚴(yán)重可造成患者休克而死亡。

本研究中，單因素分析顯示年齡、D-D二聚體、ALT、淀粉酶、PCT、氣管內(nèi)插管對(duì)預(yù)后有一定的價(jià)值，但在多因素分析中這些因素并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡較大的患者往往各個(gè)臟器功能衰敗，系統(tǒng)免疫防御系統(tǒng)功能低下，造成對(duì)毒素的清除能力逐漸減退，中毒癥狀較重，進(jìn)而造成患者的死亡。氣管插管患者往往存在呼吸衰竭現(xiàn)象，這類(lèi)患者中毒較重，預(yù)后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)氣管插管對(duì)AOPP患者的預(yù)后有一定影響，但并非其主要因素。盡管有研究顯示[18]AOPP與大鼠急性胰腺損害存在著一定的聯(lián)系，且胰腺損害程度隨中毒程度的加重而進(jìn)行性惡化。但本結(jié)果顯示淀粉酶不能成為影響AOPP的獨(dú)立影響因素。AOPP可引起機(jī)體出現(xiàn)不同程度的原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶功能增強(qiáng)，進(jìn)而會(huì)引起D-D二聚體升高[19]，且死亡組D-D二聚體明顯高于存活組，但不能成為預(yù)測(cè)預(yù)后的獨(dú)立因素。降鈣素原（PCT）是與膿毒癥和炎癥活動(dòng)有關(guān)的可靠指標(biāo)。關(guān)于PCT對(duì)AOPP預(yù)后的判斷價(jià)值，文獻(xiàn)報(bào)道有爭(zhēng)議[13,20,21]。本研究顯示，死亡組的PCT明顯升高，考慮與有機(jī)磷中毒造成患者誤吸引起呼吸道感染有關(guān)，感染較重預(yù)后一般較差，但PCT不能成為判斷AOPP預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上可知，年齡、氣管插管、D-D二聚體、ALT、淀粉酶、PCT為影響AOPP患者的危險(xiǎn)因素，而AST、APACHEⅡ評(píng)分、IL-6為其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此三者為判斷預(yù)后的可靠指標(biāo)。通過(guò)ROC曲線顯示，三者之中，IL-6曲線下面積（AUC）最高，這表明IL-6對(duì)急性有機(jī)磷中毒患者死亡有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，另外當(dāng)IL-6大于33.3時(shí)AOPP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加。總之，IL-6對(duì)AOPP的臨床診斷與治療、病情發(fā)展的評(píng)估及預(yù)后方面有一定的參考及借鑒意義，在臨床工作應(yīng)加以重視。

本研究不足之處在于研究病例數(shù)量過(guò)少，且僅僅為單中心回顧性研究分析，可能存在著偏倚，因此需多中心、大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)研究加以驗(yàn)證。