陳章捷，劉晨暉，朱興貴，易慧蘭

(荊門市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 荊門 448000)

0 引言

近年來，隨著分子生物及其相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，抗腫瘤藥物的研發(fā)方向開始從細(xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)向新型靶向藥物。1997年FDA 批準(zhǔn)上市了第一個靶向藥物：利妥昔單抗，開啟了腫瘤治療的新篇章，截止2020年底，上市的靶向藥物就已超過100 種[1]。靶向治療通過特定靶點(diǎn)選擇性干預(yù)腫瘤細(xì)胞的過度增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移[2]，具有療效高、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，大大改善肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤等幾大病種治療格局，延長患者生存周期。新型靶向藥物又分為小分子抑制劑和大分子單克隆抗體類藥物。小分子抑制劑通常為口服劑型，方便、無創(chuàng)，患者接受度高。該類藥物的臨床使用，也帶來了一些新的不良反應(yīng)，且口服靶向藥物是長期、多周期的用藥，有很高的復(fù)雜性，其不良反應(yīng)的防治和處理額待提升。通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)科學(xué)指導(dǎo)患者服用口服靶向藥物是提升該類藥物安全、合理使用有效途徑。

1 資料與方法

1 病例收集

選取2021年10月 至 2021年 12月在我院腫瘤科門診和病區(qū)接受埃克替尼、達(dá)沙替尼、伊馬替尼、奧希替尼、阿帕替尼（本院口服靶向藥物用量前5）治療且病理診斷為惡性腫瘤患者為研究對象作為干預(yù)組，2020年10月至2020年12月接受上述口服靶向藥物的腫瘤患者作為對照組。

1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

住院患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)，按照以下步驟對患者的治療進(jìn)行監(jiān)護(hù)：（1）梳理患者基本信息，對患者既往用藥史，過敏史等重要信息匯總。（2）對醫(yī)生提供抗腫瘤治療方案的藥學(xué)信息支持； 根據(jù)患者肝腎功能情況，適當(dāng)對給藥劑量、給藥頻次進(jìn)行調(diào)整；判斷患者正在服用藥物之間是否存藥效學(xué)、藥動學(xué)相互作用，減少或避免藥物相互作用；對患者聯(lián)合使用的藥物，細(xì)化各藥的服藥時間和給藥間隔。（3）患者用藥指導(dǎo)：詳細(xì)指導(dǎo)患者服用靶向藥物，對服藥時間，服藥劑量，是否需要空腹、漏服藥物是否補(bǔ)服，服藥期間飲食有無忌口等細(xì)節(jié)問題進(jìn)行解答。（4）不良反應(yīng)管理：藥師提前告知患者、護(hù)士可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，減輕患者的害怕情緒，提醒護(hù)士密切觀察不良反應(yīng)相關(guān)癥狀；對出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時給予相應(yīng)的對癥處理和合理化建議。（5）門診患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)：每二周電話詢問患者能否耐受靶向藥物及服藥后身體出現(xiàn)變化，記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同時加強(qiáng)對患者用藥教育，提醒患者在服藥期間密切觀察身體可能出現(xiàn)不良反應(yīng)相關(guān)癥狀，并指導(dǎo)患者及家屬如何應(yīng)對出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行采用卡方檢驗統(tǒng)計分析，P<0.05 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

本研究共納入97例，對照組45例，干預(yù)組52例。因無法耐受不良反應(yīng)而停藥/換藥者5例，其中對照組3例，干預(yù)組2例。具體情況見表1。

表1 患者基本情況

2.2 定期藥學(xué)監(jiān)護(hù)對患者用藥安全性的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，對照組和干預(yù)組的不良反應(yīng)發(fā)生率和臨床表現(xiàn)癥狀相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、肝腎毒性、骨髓抑制、食欲減退等。臨床藥師通過用藥監(jiān)護(hù)，能明顯降低干預(yù)組嚴(yán)重不良反應(yīng)（3 級、4 級）的發(fā)生率。具體情況見表2。

表2 臨床藥師對不良反應(yīng)嚴(yán)重程度影響

2.3 定期加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)影響患者對靶向藥物的認(rèn)知度

本研究在患者靶向治療早期、中期，患者返院/門診接受復(fù)查時，取得患者同意，發(fā)放問卷，完成調(diào)查。結(jié)果表明，與對照組比較，干預(yù)組患者服藥依從性和對靶向藥物的認(rèn)知度更高，具體結(jié)果見表3。

表3 患者隨訪調(diào)查

3 討論

隨著社會經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，環(huán)境污染、生活壓力、老齡化等因素的影響，惡性腫瘤已經(jīng)成為我國城市居死亡的首位因素[3]?？鼓[瘤靶向藥物是提高腫瘤防治成效的重要保障與有效途徑之一。我國高度重視人民群眾的生命健康，陸續(xù)出臺抗腫瘤藥零關(guān)稅、增值稅下調(diào)、國家談判等多項政策措施[4]，促進(jìn)靶向藥物降價，使得昂貴靶向藥物進(jìn)入到腫瘤治療領(lǐng)域，惠及更多患者。但是靶向藥物上市時間較短，國內(nèi)外對于新型靶向藥物研究尚不透徹，臨床應(yīng)用中的安全性監(jiān)測就顯得尤為重要。我國頒布了多版《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，都明確指出醫(yī)療機(jī)構(gòu)要高度重視靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)，定期分析和報告不良反應(yīng)的動態(tài)和趨勢，并納入醫(yī)療質(zhì)量考核體系。

本研究調(diào)查中的?？颂婺帷W希替尼、達(dá)沙替尼、伊馬替尼、阿帕替尼為我院臨床使用較多靶向藥物，都屬于酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。TKIs 是以受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子藥物，其作用機(jī)制是與三磷酸腺苷（ATP ）競爭性地結(jié)合激酶域的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，來阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實現(xiàn)抵抗腫瘤增殖的作用[5]。近年來，已經(jīng)上市多種具有單一或多個靶點(diǎn)的TKIs，抗癌譜廣，已經(jīng)成為治療多種腫瘤的一線用藥。埃克替尼和奧希替尼是以表皮生成因子（EGFR）為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，適用于EGFR 基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者一線治療。肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，?？颂婺岷蛫W希替尼的出現(xiàn)極大改善了NSCLC 患者生存期和生活質(zhì)量[6]，隨著這兩種靶向藥物相繼被納入醫(yī)保，臨床用量進(jìn)一步釋放，惠及更多患者。達(dá)沙替尼、伊馬替尼是以（干細(xì)胞因子受體）c-Kit 為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，主要適用于BCR-ABL 融合的慢性髓性白血?。–ML）；慢性髓性白血病的在我國的發(fā)病率逐年增加，以伊馬替尼為代表的TKI 將患者的五年生存率從30%提升到90%，達(dá)沙替尼等二代TKI 能夠獲得更快更深的分子學(xué)反應(yīng)亦成為CML 患者的一線治療藥物選擇[7]。阿帕替尼是以小分子血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，在多種實體腫瘤，如胃癌、肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌、甲狀腺癌等的三線及以上治療可獲得可觀的療效及生存獲益[8]。?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR-TKI，為中國自主研發(fā)的第一個小分子抑制劑，奧希替尼是強(qiáng)效、不可逆的第三代 EGFR- TKIs，能夠同時阻斷常見的EGFR 活化突變及產(chǎn)生耐藥性的T790M 突變[9]。EGFRTKI 因為EGFR 通路被特異性作用后，角質(zhì)形成細(xì)胞死亡、毛細(xì)血管的修復(fù)機(jī)制受損、進(jìn)而形成皮膚炎癥,故皮膚毒性高發(fā)，主要臨床癥狀為丘疹膿皰疹、痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢等[10]。臨床藥師可交待患者服藥期間注意防曬、加強(qiáng)保濕等，對于中毒皮膚反應(yīng)可對癥涂抹激素類和抗菌類軟膏，對于重度反應(yīng)建議停藥待癥狀減輕后繼續(xù)服藥。本研究發(fā)現(xiàn)在皮膚毒性方面，干預(yù)組發(fā)生率明顯低于對照組，且無3 級不良反應(yīng)。伊馬替尼為一代Kit-TKI,也是首個上市的口服靶向治療，達(dá)沙替尼為二代 Kit-TKI[7]。兩者最常見不良反應(yīng)為血液毒性，臨床藥師要提醒患者在服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)，嚴(yán)密監(jiān)測血小板、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白等相關(guān)指標(biāo)，如果出現(xiàn)異常應(yīng)立即來院復(fù)診。本研究發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，對照組有2 級不良反應(yīng)，干預(yù)組沒有。表明藥師干預(yù)后可明顯改善級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。阿帕替尼的劑量限制毒性為手足皮膚反應(yīng)，發(fā)生率約為45.6%[8]。臨床藥師可叮囑患者在服藥期間，穿寬松鞋襪，冷水泡腳、手足皮膚注意防曬等方式來減輕癥狀。此外，我院上述常用的抑制劑均經(jīng)過CYP3A4 代謝，與很多其他藥物存在潛在的藥物相互作用，在梳理患者用藥史，要提醒醫(yī)生避免與CYP3A4 的強(qiáng)抑制劑/誘導(dǎo)劑聯(lián)用。

口服靶向治療比靜脈化療使用方便，患者接受度高。但是口服靶向藥的優(yōu)點(diǎn)是建立在患者良好的用藥依從性基礎(chǔ)之上，依從性不佳會顯著影響療效[11]，進(jìn)而降低患者的生存率。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，干預(yù)組可明顯提高患者對靶向藥物的認(rèn)知度和不良反應(yīng)的熟悉度，提高患者對規(guī)范、規(guī)律用藥的重視程度。良好的依從性能為患者樹立信心，為完成標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療周期打下基礎(chǔ)。

腫瘤治療多學(xué)科診療模式，起源于美國，現(xiàn)在國內(nèi)已成為常態(tài)。由腫瘤科、放射、藥學(xué)等多學(xué)科組建的專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊參與腫瘤藥物的管理，對抗腫瘤藥物安全、合理應(yīng)用至關(guān)重要。臨床藥師可以通過用藥教育、藥物重整等手段，以藥物的相互作用、劑量的調(diào)整和不良反應(yīng)的處理等為切入點(diǎn)展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)。通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)可改善患者長期口服靶向藥物的治療效果，提高患者生活質(zhì)量。同時開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，耐心傾聽患者訴求、解答患者疑慮，給予心理疏導(dǎo)，樹立患者信心，緩解患者焦慮，提升對患者的人文關(guān)懷。