許婕，閆翠娜

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062)

0 引言

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是21世紀(jì)以來流行最常見的慢性肝病，并且不受種族和年齡限制。隨著中國飲食結(jié)構(gòu)改變，中國NAFLD患病率逐年上升，有分析預(yù)測中國NAFLD患者將從2016年246.33萬增長至2030年的314.58萬，增長幅度高達(dá)29.1%，并且已經(jīng)取代慢性乙型肝炎成為中國第一大慢性肝病[1-2]。研究表明心血管疾病是NAFLD最常見的死亡原因[3]。中風(fēng)是發(fā)達(dá)國家長期致殘的主要原因，也是全世界最大的死亡原因之一，嚴(yán)重影響患者日常生活[4]。近期，有研究指出，NAFLD與出現(xiàn)中風(fēng)，心梗的風(fēng)險(xiǎn)明顯呈正相關(guān)[5-6]。然而，目前關(guān)于ACI與NAFLD的相關(guān)性研究較少，并且不同國家、不同地區(qū)、不同人種得出的結(jié)論不同[7-8]。在此基礎(chǔ)上，本文旨在探討NAFLD與ACI之間的相關(guān)性，為中國臨床醫(yī)生治療此類患提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究選取了2020年1月至2020年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的1738名年齡≥18歲的急性腦梗死患者，其中有600名患者入院未行B超檢查，257名患者合并有病毒性肝炎，108名患者患有其他慢性肝病以及400名臨床不全患者排除在外。最后，373名患者納入本研究。所有研究對(duì)象均行腹部超聲檢查。根據(jù)腹部超聲檢查，將患者分為有NAFLD(n=211)和無NAFLD(n=162)。本研究符合赫爾辛基宣言，以保護(hù)參與者的健康和權(quán)利。所有患者均已獲得知情的書面同意。獲得上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理批準(zhǔn)(倫理批準(zhǔn)號(hào)為PTEC-A-2018-49-1)。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)

急性腦梗死診斷參照2018年美國指定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除糖尿病的急性并發(fā)癥，例如糖尿病酮癥酸中毒，高滲性高血糖綜合征，急性感染等；病毒性肝炎，肝硬化，肝癌，自身免疫性肝病，酒精性肝病，遺傳性肝病等；有過量飲酒史，男性每周飲酒量≥140g；女性≥70g/周；服用過肝臟保護(hù)藥物，降脂藥物或可能引起肝臟脂肪沉積的藥物；患有嚴(yán)重心臟病的患者(患有心肌梗塞，心力衰竭和/或嚴(yán)重心律不齊的患者)；嚴(yán)重感染和嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者；懷孕或可能懷孕和哺乳的婦女；因精神疾病而不能服從的人；未簽署知情同意書的人；甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能低下的甲狀腺疾病患者； MRI/DWI檢查確診為腦出血，顱內(nèi)占位等疾病者。

1.3 基礎(chǔ)信息采集

由神經(jīng)科病房的專職醫(yī)生收集病史，體格檢查和NIHSS評(píng)分，并詳細(xì)記錄患者的一般情況，包括姓名，性別，身高、體重、年齡，吸煙史，飲酒史等

1.4 實(shí)驗(yàn)室分析

過夜禁食12h后，用自動(dòng)臨床化學(xué)分析儀(日本日立7600D-210)分析血清 Glu，ALT，AST，TB，DB，TP，ALB，Che，ALP，γ -GT，TG，TC，HDL-C，LDL-C，Ca，p，mg，fe水平。

1.5 影像學(xué)檢查

使用Philips公司生產(chǎn)的Achieva3.0T 磁共振掃描儀行頭顱MRI/DWI 檢查，診斷患者是否發(fā)生急性缺血性腦梗塞。使用Philips 公司生產(chǎn)的IU 22彩色多普勒超聲診斷儀測量患者頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，探頭頻率3-9MHz。行腹部超生檢查時(shí)要求研究對(duì)象禁食禁水，對(duì)肝臟進(jìn)行縱橫及多切面掃查，通過腹部超聲評(píng)估是否有脂肪肝。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)采用SPSS 25.0進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用M(P25-P75)表示，兩組間采用Wilcoxon非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

通過表1，我們發(fā)現(xiàn)，本研究納入了共373名患者，其中男性276名，女性97名，其中有56.6%%研究對(duì)象患有NAFLD。兩組在年齡、身高、高血壓、冠心病患病率及吸煙史方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，然而，在性別、體重、BMI、糖尿病患病率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03,0.000,0.000,0.003)。

表1 患者基本特征

2.2 研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析

通過表2，我們發(fā)現(xiàn)有NAFLD患者血清ALT、AST、GGT、CHE明顯高于無NAFLD患者，差異具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(P=0.000，0.000，0.000，0.000)，這表明有NAFLD患者可能具有更高的肝損害；此外，我們發(fā)現(xiàn)，有NAFLD患者TC、TG、LDL、2HPG和Ghb水平明顯高于無NAFLD患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000,0.000,0.000,0.000.0.00 0)，這表明有NAFLD患者可能具有更高的糖脂紊亂；最后，我們發(fā)現(xiàn)，有NAFLD患者血清鈣和磷水平明顯高于沒有NAFLD患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002,0.021)，這表明此類患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)遭受破壞。

表2 研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析

2.3 研究對(duì)象影像學(xué)及預(yù)后分析

通過表3我們發(fā)現(xiàn)有NAFLD患者入院NIHSS評(píng)分比無NAFLD患者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)，且頭顱MRI提示多為多發(fā)性急性腦梗死，這表明此類患者臨床癥狀重，神經(jīng)系統(tǒng)破壞嚴(yán)重，預(yù)后差，致殘率高。

表3 研究對(duì)象影像學(xué)及預(yù)后分析

3 討論

本研究顯示，急性腦梗死患者中合并NAFLD患病率為56.6%，而我國普通人群中NAFLD患病率約為29.81%[11]，這與多項(xiàng)研究結(jié)果相似[12-13]。此外，據(jù)研究顯示，NAFLD是糖尿病人群中最常見的疾病，患病率高達(dá)22.5%-55.5%，這也間接表明急性腦梗死在NAFLD人群中并不少見[14]，這可能是因?yàn)镹AFLD會(huì)導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗加劇，從而進(jìn)一步加劇了血脂異常，而血脂異常與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄存在密切相關(guān)，繼而促使ACI的發(fā)生。此外，我們發(fā)現(xiàn)性別與NAFLD有一定關(guān)系，這一方面可能是因?yàn)榕源萍に赜幸种苾?nèi)臟脂肪產(chǎn)生、抗氧化劑和抗纖維化作用[15-16]；另一方面，可能是因?yàn)槟行跃哂懈蟮木駢毫Γ瑫円股镧娢蓙y，而越來越多的證據(jù)表明晝夜節(jié)律與NAFLD之間有密切關(guān)系[17]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡與中風(fēng)患者患NAFLD之間無明顯關(guān)系，這與文獻(xiàn)一致[18]，然而本文獻(xiàn)納入的患者均為老年人，缺乏一定的代表性，因此，是否性別與NAFLD有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。研究發(fā)現(xiàn)，有NAFLD的患者具有更高的BMI，且兩組受試者BMI均屬于超重范圍，這有可能表明肥胖既是NAFLD的危險(xiǎn)因素，也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而有研究顯示高BMI與腦血管疾病、高血壓等代謝系統(tǒng)疾病呈正相關(guān)，嚴(yán)重降低患者預(yù)期壽命[19]，這也間接表明此類患者具有不良生活方式。ALT、AST是目前臨床上評(píng)估和診斷肝臟損傷的運(yùn)用最為廣泛的血清標(biāo)志物，ALT、AST水平越高，代表肝組織損害越嚴(yán)重[20]。研究結(jié)果顯示，相對(duì)于ACI患者，NAFLD合并ACI患者在ALT、AST、GGT、CHE方面顯著大于ACI患者，這表明ACI合并NAFLD患者具有更高的肝損害。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)氨酶升高與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[21]，這表明轉(zhuǎn)氨酶不僅與NAFLD病情嚴(yán)重程度相關(guān)，還在一定程度上加大了中風(fēng)發(fā)生率，此外有研究報(bào)道，GGT是發(fā)生中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。Fraser等人發(fā)現(xiàn)NAFLD患者GGT水平升高10U/L會(huì)增加54%發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)或34%發(fā)生冠心病和腦卒中的共同風(fēng)險(xiǎn)[24]。然而，不同的是，本研究中涉及的ALT、AST、CHE指標(biāo)均在正常范圍為，究其原因可能是樣本量偏少和多數(shù)NAFLD實(shí)驗(yàn)室檢查多無明顯升高，據(jù)報(bào)道[25]，僅有不到三分之一的NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平會(huì)升高，個(gè)體差異極大，通常在重度NAFLD患者中差異較明顯。血脂紊亂是心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[26]，研究發(fā)現(xiàn)，ACI合并NAFLD患者血清TG、TC、LDL、糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖水平均高于ACI組，表明ACI合并NAFLD患者具有更高的糖脂代謝異常，這與諸多研究一致[27-28]，NAFLD導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和小膠質(zhì)細(xì)胞激活、內(nèi)皮功能障礙、促凝狀態(tài)和血小板激活，進(jìn)而促進(jìn)微血管和大血管損傷，最終導(dǎo)致臨床和亞臨床腦血管改變，致使血液濃縮，從而加速中風(fēng)的發(fā)生[29]。

微量元素是指在人體中含量很少但又發(fā)揮重要生理功能的一類化學(xué)元素，是人體正常生理活動(dòng)所必須的營養(yǎng)素，各種微量元素在體內(nèi)保持著一種相對(duì)平衡的狀態(tài)，而即使輕微的微量元素失衡會(huì)嚴(yán)重破壞能量代謝，導(dǎo)致消化系統(tǒng)、心血管和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[30]。越來越多臨床及動(dòng)物研究表明NAFLD的發(fā)生常常隨著微量元素的改變。本研究顯示，有NAFLD患者血清鈣離子升高，這與諸多文獻(xiàn)報(bào)道一致[31]，這一方面可能是因?yàn)檠錑a水平升高可增加患中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)重影響其預(yù)后[32-33]，另一方面高血清Ca濃度與高血壓、胰島素抵抗、血脂異常及代謝綜合征密切相關(guān)，而這正是NAFLD主要的危險(xiǎn)因素，更重要的是，血清Ca通過誘導(dǎo)線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生及發(fā)展。血清Mg可以通過降低血壓、減少胰島素抵抗、緩解動(dòng)脈粥樣硬化等改善NAFLD的進(jìn)展[34]，然而，本研究未發(fā)現(xiàn)此種差異，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。血清鐵是人體內(nèi)必不可少的微量元素，在許多新陳代謝中具有不可替代的功能。本研究尚未發(fā)現(xiàn)血清Fe濃度在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與該文獻(xiàn)報(bào)道一致[35]，然而有文獻(xiàn)表明血清鐵高于正常1.5倍以上與NASH患者纖維化程度成正比[36]，因此，是否Fe參與NAFLD發(fā)病機(jī)制，及如何影響NAFLD發(fā)病過程目前還需大樣本量、多中心的前瞻性實(shí)驗(yàn)。VE是目前治療NASH中評(píng)價(jià)最高的抗氧化劑。研究顯示，VE在改善成人和兒童生化指標(biāo)方面均有優(yōu)勢[37]，此外，一項(xiàng)薈萃分析[38]顯示VE可使缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低10%，因此，對(duì)于ACI伴有NAFLD患者，臨床建議使用VE治療，然而，目前關(guān)于VE的劑量長期存在爭議，因此，VE的安全性仍然是一個(gè)非常重要的臨床問題，需要在長期的隨訪中進(jìn)一步迫切研究。由此，我們發(fā)現(xiàn)ACI合并NAFLD患者血中微量元素穩(wěn)態(tài)及代謝受到變化，這也提示臨床醫(yī)生對(duì)于此類患者出現(xiàn)微量元素異常切記不可忽視，若能針對(duì)上述微量元素的代謝障礙，采取措施加以補(bǔ)充和糾正，也許對(duì)恢復(fù)機(jī)體的正常代謝和改善預(yù)后可能有重要意義。

我們發(fā)現(xiàn)，相較于單純ACI患者，ACI合并NAFLD患者頭顱MRI提示以多發(fā)性腦梗死居多，這有可能是因?yàn)锳CI合并NAFLD患者具有更嚴(yán)重的肝功能損害、糖脂代謝異常、致使血液粘稠度升高，引起彌漫性血管病變，影響梗死區(qū)側(cè)枝循環(huán)，使腦梗死面積擴(kuò)大。國外多項(xiàng)研究表明NAFLD可促進(jìn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈壁僵硬度增高、血管內(nèi)皮功能紊亂等的發(fā)生發(fā)展[39]。從上述研究可以發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者可以造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的紊亂，而研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能是影響血管內(nèi)皮細(xì)胞紊亂的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，研究者還發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了所有的混雜因素后，隨著NAFLD嚴(yán)重程度與IMT成正相關(guān)性[40]。由于頸動(dòng)脈IMT是早期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，且NAFLD發(fā)生IMT風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人群，因此，臨床上，對(duì)于有NAFLD患者常規(guī)檢測頸動(dòng)脈B超是十分有必要的，然而，本研究尚未發(fā)現(xiàn)此種差異，究其原因，筆者認(rèn)為一方面是本研究尚未對(duì)NAFLD嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，此外，頸動(dòng)脈B超檢查醫(yī)師尚不統(tǒng)一，可能存在客觀因素影響醫(yī)師判斷。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，ACI合并NAFLD患者NIHSS評(píng)分更高，這表明ACI合并NAFLD患者入院時(shí)卒中更嚴(yán)重，住院期間病情變化更迅猛，預(yù)后不佳，與既往報(bào)道的文獻(xiàn)一致[41]。

在近年來NAFLD發(fā)病率隨著肥胖和糖尿病的增加呈上升，因此，我們建議，對(duì)此類患者進(jìn)行長期隨訪；此外，對(duì)于NAFLD患者來說，臨床上除了篩查糖尿病外，認(rèn)真評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)是必要的，以此作為心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，同時(shí)對(duì)并存的心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行藥物治療至關(guān)重要。更重要的是，對(duì)于臨床醫(yī)生而言，給予NAFLD患者正確的生活方式指導(dǎo)，使NAFLD患者建立良好的生活習(xí)慣，這將大大減輕NAFLD患者心肌梗死和中風(fēng)發(fā)病率，從根本上受益NAFLD患者。然而本研究樣本量偏少，研究對(duì)象多為老年患者，無法代表廣大人群。此外，對(duì)于確診NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝穿刺活檢，本研究采用腹部B超進(jìn)行診斷，可能會(huì)對(duì)在NAFLD診斷上存在一定偏差，另外，本研究缺少患者出院時(shí)的評(píng)分，尚無法了解患者預(yù)后情況，因此，仍然需要多中心，大樣本臨床前瞻性研究。