陳莉 張川莉 陳鳳姣 郭彩玲 冷亞美

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，四川 成都 610041)

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于造血系統(tǒng)疾病的治療，且數(shù)量呈持續(xù)增長趨勢[1]。HSCT需經(jīng)過大劑量化療的預(yù)處理期，低谷期間中性粒細(xì)胞幾乎為零，患者免疫功能極其低下，感染風(fēng)險(xiǎn)高，而中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生與大劑量化療密切相關(guān)[2-3]。目前，長短效粒細(xì)胞刺激因子均廣泛有效用于防治化療后導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥[4-7]。重組人粒細(xì)胞刺激因子(Recombinant human granulocyte colony stimulating factor, rhG-CSF)和聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF) 都能促進(jìn)粒細(xì)胞增殖、分化成熟，從而縮短粒細(xì)胞缺乏期，使中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的發(fā)生率、抗生素使用率及住院時(shí)間周期明顯下降[8-11]。傳統(tǒng)的rhG-CSF半衰期較短，需連續(xù)每天用藥[12]，增加了皮損及疼痛發(fā)生率，患者舒適度及體驗(yàn)感較差。硫培非格司亭(Mecapegfilgrastim, PEG-rhG-CSF)[13]是我國自主研發(fā)的一種新型長效生物制劑，其活性成分是由rhG-CSF與20kD的聚乙二醇純化所得，一個(gè)化療周期只需給藥一次，避免了患者反復(fù)接受注射的痛苦。而國內(nèi)關(guān)于兩種制劑對造血干細(xì)胞移植術(shù)患者中的成本效益尚鮮有報(bào)道。因此，本文回顧性分析了硫培非格司亭注射液和rhG-CSF注射液對造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者粒細(xì)胞減少的治療效果、經(jīng)濟(jì)效應(yīng)及舒適度，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月～2019年4月在我院行外周血造血干細(xì)胞移植的患者70例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為硫培非格司亭組和 rhG-CSF組，每組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)血液疾病緩解待行干細(xì)胞移植術(shù)。②年齡14～65歲。③意識(shí)清楚，可配合治療。④患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①語言溝通障礙。②神志異常。③年齡<14歲。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 用藥方法 rhG-CSF組用吉賽欣皮下注射(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，規(guī)格：75 μg×0.3 mL/支，國藥準(zhǔn)字S19991018)?；颊咴谧泽w移植+1 d/異體移植+5 d使用吉賽欣，300 μg/次，1次/d，皮下注射至中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≥1.5×109/L持續(xù)3 d停藥。硫培非格司亭組用硫培非格司亭皮下注射(商品名：艾多，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：6 mg×0.6 mL/支，國藥準(zhǔn)字S20180004)?；颊咴谧泽w移植+1 d/異體移植+5 d使用硫培非格司亭6 mg皮下注射，僅用一次。

1.3 觀察指標(biāo) ①粒細(xì)胞植活情況：移植后連續(xù)3 d中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)≥0.5×109/L，第一天記錄為植活時(shí)間[14]。②粒細(xì)胞缺乏期發(fā)熱(定義：ANC<0.5×109/L，體溫38.0℃)、注射部位損傷的例數(shù)。③粒細(xì)胞上升期采用數(shù)字疼痛評分法(Numericalrating scale,NRS)[15]對疼痛評估分度。④兩種藥物的注射次數(shù)和成本費(fèi)用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用Shapiro-Wilk進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)比較；若不符合正態(tài)分布，使用秩和檢驗(yàn)；樣本率或者構(gòu)成比比較使用卡方檢驗(yàn)。等級資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者共70例，其中女30例，男40例；年齡15～61歲，平均(39.5±12.8)歲。兩組在年齡、性別、診斷、移植方式等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(×10-2)]

2.2 兩組患者中性粒細(xì)胞植活情況比較 本研究中，rhG-CSF組粒細(xì)胞植活天數(shù)為8～19 d，平均植活天數(shù)為(12.23±2.00)d；硫培非格司亭組粒細(xì)胞植活天數(shù)為8～17 d，平均植活天數(shù)為(11.83±2.21)d；兩組方差齊(P=0.726)。硫培非格司亭組符合正態(tài)分布(P=0.152)，rhG-CSF組不符合正態(tài)分布(P=0.040)，故選擇秩和檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)比較，rhG-CSF組與硫培非格司亭組在植活天數(shù)中對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 兩組藥物相關(guān)并發(fā)癥比較 兩組患者在藥物相關(guān)并發(fā)癥中僅有輕度不良反應(yīng)出現(xiàn)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，兩組在骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛、粒缺期發(fā)熱、皮損等并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組藥物相關(guān)并發(fā)癥比較[n(×10-2)]

2.3 兩組疼痛值及舒適度比較 皮下注射時(shí)，rhG-CSF組注射次數(shù)在8～17次之間，平均為14次，由于注射次數(shù)多，所以注射時(shí)的疼痛次數(shù)更多，患者的舒適度會(huì)下降。而大部分患者在倉外都經(jīng)歷過化療，低谷期反復(fù)多次的抽血檢查及注射各種藥物，使得部分患者對穿刺有著一定的緊張及恐懼感。而硫培非格司亭組僅需注射一次，由于注射次數(shù)少，所以患者疼痛的次數(shù)少，配合度及舒適度更高；兩組患者粒細(xì)胞上升期疼痛評分均為輕中度，其中疼痛值據(jù)患者痛閾值高低有所差異，疼痛時(shí)間多在48 h后緩解或消失。rhG-CSF組骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛多為輕度疼痛；硫培非格司亭組骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛多為中度?；颊叱霈F(xiàn)疼痛后需根據(jù)疼痛程度及時(shí)采取干預(yù)措施。輕度疼痛者可采用非藥物止痛(如通過聊天、電子產(chǎn)品等方法)來緩解疼痛，對于不能耐受的中度疼痛者可遵醫(yī)囑使用藥物來緩解疼痛；rhG-CSF組疼痛且粒細(xì)胞≥1.5×109/L時(shí)，可酌情減量或停止注射，疼痛會(huì)逐漸減輕消失，少部分患者需用藥物來緩解疼痛。兩組患者骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 粒細(xì)胞上升期兩組患者骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛程度比較[n(×10-2)]

2.4 兩組費(fèi)用比較 rhG-CSF組使用吉賽欣，規(guī)格為75 μg×0.3 mL/支，51.36元/支，300 μg/天。患者用藥在32～68支之間，價(jià)格在1643～3492元之間，平均價(jià)格為2876元。硫培非格司亭組使用硫培非格司亭，規(guī)格為6 mg×0.6 mL/支，3080元/支，患者只需注射一針即可，價(jià)格為3080元。

3 討論

外周血造血干細(xì)胞移植需要經(jīng)過大劑量放、化療預(yù)處理，骨髓造血功能受到嚴(yán)重抑制，低谷期時(shí)中性粒細(xì)胞幾乎為零，患者免疫力極低；而異基因外周血造血干細(xì)胞移植后還需應(yīng)用免疫抑制劑來預(yù)防移植物抗宿主病，感染(如：血液、口腔粘膜、呼吸道、胃腸道及肛周感染等等)幾率明顯增加，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高，住院周期延長，費(fèi)用增加，因此移植期間促升粒細(xì)胞、減少粒缺期時(shí)長、控制患者感染是工作重點(diǎn)。中國相關(guān)專家共識(shí)推薦對于接受中、高度 FN 風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，應(yīng)考慮預(yù)防性使用G-CSF[16]。rhG-CSF 和硫培非格司亭均能夠顯著促進(jìn)中性粒細(xì)胞增長，縮短粒細(xì)胞缺乏期，降低中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱發(fā)生率，減少抗生素使用，縮短住院時(shí)間[5,12-13]。rhG-CSF作為傳統(tǒng)的短效粒細(xì)胞生長劑，應(yīng)用廣泛，價(jià)格實(shí)惠。它主要作用于中性粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞，使其釋放、分化成熟粒細(xì)胞，經(jīng)腎小球?yàn)V過而清除，皮下注射半衰期3.5 h[12]，由于半衰期短，因此需連續(xù)用藥，并維持白細(xì)胞在正常水平。而反復(fù)多次皮下注射，不僅治療不便，操作者針刺傷發(fā)生率也增加，也增加了患者疼痛感，患者舒適度及依從性較低[17-19]。rhG-CSF的不良反應(yīng)普遍比較輕，如骨骼肌肉疼痛、發(fā)熱、皮疹、乏力、頭痛和注射局部反應(yīng)等[14]，也有少數(shù)休克、呼吸窘迫綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道[20-22]。硫培非格司亭是一種我國自主研發(fā)的新型長效生物制劑，于2018年上市，其主要作用于粒系祖細(xì)胞，刺激粒細(xì)胞系統(tǒng)增殖、分化成熟和粒細(xì)胞功能的活化[13,23]，活性成分是由rhG-CSF與20kD的聚乙二醇純化所得，分子量39KD，采用了創(chuàng)新聚乙二醇修飾蛋白技術(shù)，與傳統(tǒng)長效粒細(xì)胞刺激因子相比，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，半衰期長達(dá)56個(gè)小時(shí)[24]。硫培非格司亭規(guī)格為0.6 mL/6 mg/支，注射器采用可縮回式針頭，防止操作者發(fā)生針刺傷，每個(gè)化療周期僅用1次，明顯減輕了患者的疼痛及恐懼感，皮損的發(fā)生也大大降低。一項(xiàng)小細(xì)胞肺癌研究中發(fā)現(xiàn)硫培非格司亭可顯著降低中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[25]，乳腺癌研究中也發(fā)現(xiàn)ANC減少持續(xù)時(shí)間及ANC恢復(fù)時(shí)間上均顯著優(yōu)于rhG-CSF[26]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者基本資料(年齡、性別、診斷及移植方式)對比及兩種注射液對于移植術(shù)后升粒細(xì)胞的治療效果無明顯差異。在藥物相關(guān)并發(fā)癥及粒細(xì)胞上升期骨關(guān)節(jié)、肌肉疼痛比較中均無統(tǒng)計(jì)差異。在經(jīng)濟(jì)費(fèi)用方面本文只對比了兩種注射劑使用產(chǎn)生的價(jià)格，對比結(jié)果差異不大，然而rhG-CSF組患者干細(xì)胞植活時(shí)間稍晚于硫培非格司亭組，粒缺期更長，粒缺期發(fā)熱者稍多，勢必也增加了用藥及住院時(shí)長，從而增加費(fèi)用。蔣理添等[23]在藥物、化療、感染治療及其他住院等綜合成本研究比較也表明硫培非格司亭更有絕對的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。rhG-CSF不良反應(yīng)多為骨關(guān)節(jié)肌肉酸痛、發(fā)熱、注射皮膚皮損，其半衰期短需每日連續(xù)用藥，反復(fù)多次注射時(shí)的疼痛感及注射后導(dǎo)致的皮下瘀斑、血腫、硬結(jié)給患者帶來的疼痛及不適感相對更明顯，患者接受度及舒適度較低，且增加一定的臨床護(hù)理工作。硫培非格司亭的常見不良反應(yīng)為發(fā)熱和骨關(guān)節(jié)肌肉疼痛，其半衰期長，一次注射操作簡單、方便、安全，能明顯減輕注射時(shí)給患者帶來的疼痛感及不適，患者接受度及舒適度更好，也能減輕一定的臨床護(hù)理工作量。邢磊[24]研究中發(fā)現(xiàn)硫培非格司亭能明顯減少輔助化療后骨髓抑制的發(fā)生率及程度，且不良反應(yīng)較輕。

4 結(jié)論

硫培非格司亭注射液在外周血造血干細(xì)胞移植術(shù)后對粒細(xì)胞促升有效，其注射簡單、方便，患者依從性及舒適度相較更高，可在外周血造血干細(xì)胞移植中推廣應(yīng)用。