劉洪超，于姍姍，齊 紅，李 敏，董曉弟，黃蒙蒙，林永強(qiáng)*，郭東曉*

從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和審評(píng)視角淺析中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定工作(II)

劉洪超1，于姍姍2，齊 紅2，李 敏2，董曉弟3，黃蒙蒙3，林永強(qiáng)1*，郭東曉1*

1. 山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院，國家藥監(jiān)局膠類產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東省中藥標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與質(zhì)量評(píng)價(jià)工程實(shí)驗(yàn)室，中藥配方顆粒共性技術(shù)山東省工程研究中心，山東 濟(jì)南 250101 2. 濟(jì)南市食品藥品檢驗(yàn)檢測中心，山東 濟(jì)南 250102 3. 山東宏濟(jì)堂制藥股份有限公司，山東 濟(jì)南 250199

中藥配方顆粒試點(diǎn)工作結(jié)束后，為滿足中醫(yī)臨床需要，目前國家和各省藥品監(jiān)管部門仍在加緊制定配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)。以山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及審評(píng)中遇到的問題為切入點(diǎn)，針對(duì)原料合規(guī)性、原料基原區(qū)分及名稱規(guī)范性、制法工序、質(zhì)控指標(biāo)和方法合理性等問題進(jìn)行探討，挖掘其產(chǎn)生的深層次原因，提出關(guān)注原料飲片一致性及名稱規(guī)范性、鼓勵(lì)和督促企業(yè)持續(xù)推進(jìn)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、聚焦檢驗(yàn)方法和質(zhì)量控制指標(biāo)選擇的合理性、構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)化體系等建議，以建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，推進(jìn)中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)更加健康有序，進(jìn)而助力我國中藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

中藥配方顆粒；標(biāo)準(zhǔn)制定；標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和審評(píng)；問題及對(duì)策分析；產(chǎn)業(yè)發(fā)展

中藥配方顆粒是由單味中藥飲片按照標(biāo)準(zhǔn)湯劑的主要質(zhì)量指標(biāo)、使用現(xiàn)代化工藝設(shè)備制成的顆粒，因其便于調(diào)劑、服用、攜帶的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用[1]。臨床等效性研究表明，在多個(gè)中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域，中藥配方顆粒與中藥湯劑并無明顯差異，臨床療效確切[2-4]。但因缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，市場上流通產(chǎn)品長期執(zhí)行企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)格不甚統(tǒng)一、質(zhì)量可控性差，有效性和安全性均有所欠缺[5-7]。基于此背景下的試點(diǎn)工作結(jié)束，制定更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈中原料、工藝等進(jìn)行規(guī)范，能夠有力促進(jìn)中藥配方顆粒質(zhì)量體系的完善。

1 中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定現(xiàn)狀

1.1 國家及省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)情況

作為中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下傳統(tǒng)中藥飲片在臨床應(yīng)用中的創(chuàng)新和補(bǔ)充，中藥配方顆粒的試點(diǎn)工作已持續(xù)20余年，其監(jiān)管政策均依賴原國家藥品監(jiān)督管理局2001年頒布的《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》。國家藥典委員會(huì)和國家藥品監(jiān)督管理局分別于2016、2019年2次對(duì)《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》（以下簡稱《技術(shù)要求》）征求意見[8-9]，此區(qū)間也正對(duì)應(yīng)了首批160個(gè)配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)的研究、申報(bào)和審評(píng)過程，并最終頒布為正式標(biāo)準(zhǔn)。2021年2月1日，四部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告》（2021年第22號(hào)）[10]（以下簡稱《公告》），并將《技術(shù)要求》同步轉(zhuǎn)正[11]，中藥配方顆粒國家及省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定工作在此節(jié)點(diǎn)前后取得了長足的進(jìn)展。截至2022年3月31日，201個(gè)國家標(biāo)準(zhǔn)已公示或頒布；超4700個(gè)（涉及約530個(gè)品種）省級(jí)中藥配方標(biāo)準(zhǔn)公示，其中約4000個(gè)（涉及約460個(gè)品種）頒布實(shí)施。但據(jù)市場需求調(diào)研來看，剔除暫認(rèn)為不宜制成配方顆粒的部分品種外，中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)仍有400個(gè)品種以上的缺口。

1.2 山東省標(biāo)準(zhǔn)制定工作情況

山東省中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定過程中，鼓勵(lì)企業(yè)參照《中國藥典》的研究和編寫思路，根據(jù)國家局發(fā)布的《技術(shù)要求》，以《中國藥典》等國家標(biāo)準(zhǔn)和山東省地方標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥飲片為研究對(duì)象，按照配方顆粒的自然屬性及物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)合山東省臨床使用需求，進(jìn)行全過程的量質(zhì)傳遞分析，形成完善的標(biāo)準(zhǔn)草案，再經(jīng)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)結(jié)合多家企業(yè)樣品進(jìn)行復(fù)核驗(yàn)證，以確保其科學(xué)性、可行性、適用性及在后續(xù)執(zhí)行中的重現(xiàn)性。截至2022年3月31日，山東省藥品監(jiān)督管理局共分16批公示中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)268個(gè)，分4批頒布其中238個(gè)[12-16]。

2 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及審評(píng)過程中部分問題、原因及對(duì)策分析

本文以山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及審評(píng)中遇到的問題為切入點(diǎn)，針對(duì)原料合規(guī)性、原料基原區(qū)分及名稱規(guī)范性、制法工序和質(zhì)控指標(biāo)和方法合理性等問題進(jìn)行探討。

2.1 原料研究及使用相關(guān)問題分析

2.1.1 標(biāo)準(zhǔn)研究使用原料與現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)的一致性 根據(jù)《技術(shù)要求》，中藥配方顆粒原料飲片應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)，沒有國家標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)符合相應(yīng)省級(jí)地方標(biāo)準(zhǔn)。蜜遠(yuǎn)志（遠(yuǎn)志）為《山東省中藥飲片炮制規(guī)范》收載品種，山東省配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)編制過程中，收到該品種來自省外企業(yè)的申報(bào)資料。審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)，研究資料中炮制使用的原料飲片與山東省標(biāo)準(zhǔn)不符。山東省蜜制所用原料飲片為“遠(yuǎn)志”，而研究資料中所用的原料飲片為“制遠(yuǎn)志”。依《中國藥典》規(guī)定，二者差別在于制遠(yuǎn)志較遠(yuǎn)志增加了“甘草水煮”的過程，說明該品種不同地域的炮制方式存在差異，其申報(bào)資料不符合申報(bào)地要求。此外，遠(yuǎn)志飲片藥用部位在《中國藥典》版本更迭中發(fā)生了變化，2020年版較2015年版在炮制過程中增加了“抽去木心”的操作[17-19]。該品種標(biāo)準(zhǔn)的研究始于《中國藥典》2020年版執(zhí)行之前，彼時(shí)所用原料仍為未去木心的遠(yuǎn)志飲片?！吨袊幍洹?020年版實(shí)施后，相應(yīng)研究資料也需依據(jù)該版藥典進(jìn)行研究修訂，以保證飲片原料與標(biāo)準(zhǔn)的匹配性。目前，中藥配方顆粒省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在全國仍處于密集申報(bào)階段，除上述蜜遠(yuǎn)志（遠(yuǎn)志）外，山東省在審評(píng)中還收到藥材及飲片藥用部位或炮制方式等與地方標(biāo)準(zhǔn)不符的品種，如石見穿（使用地上部分，與山東省使用全草不同）[18,20]、酒川芎（炮制輔料為白酒，與山東省使用黃酒不同，炒制火候控制不同）[18,21]等。此類同名異物品種若忽略原料基原及飲片炮制的地域符合性問題，將會(huì)影響地方臨床用藥的規(guī)范性，建議企業(yè)在研究時(shí)放寬視野，根據(jù)不同地區(qū)藥材飲片地方標(biāo)準(zhǔn)，盡可能同時(shí)收集樣品進(jìn)行比較研究，以便實(shí)現(xiàn)對(duì)其質(zhì)量的差異區(qū)分或?qū)?biāo)準(zhǔn)初步進(jìn)行統(tǒng)一，避免多地多單位重復(fù)研究造成的資源浪費(fèi)，推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)申報(bào)工作高效展開。

2.1.2 原料基原區(qū)分與名稱規(guī)范性問題 中藥配方顆粒命名以中藥飲片名加“配方顆?！睒?gòu)成，對(duì)于不同基原或臨床習(xí)用需區(qū)分特定產(chǎn)地的品種，名稱中加括號(hào)標(biāo)注其植物（動(dòng)物）中文名，部分按采購時(shí)間等限定條件進(jìn)行區(qū)分的品種，在法定標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)進(jìn)行分列。在已發(fā)布的國家標(biāo)準(zhǔn)和山東省標(biāo)準(zhǔn)中，多基原品種占比超3成，制成配方顆粒后，同品種將會(huì)有多個(gè)細(xì)分品名在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中流通使用。如茵陳配方顆粒，其植物基原有濱蒿Waldst. et Kit.和茵陳蒿Thunb.，按照采收季節(jié)又分為綿茵陳和花茵陳[19]，交叉后配方顆粒存在4個(gè)品種，如“茵陳（濱蒿【綿茵陳】）配方顆?！保▏覙?biāo)準(zhǔn)）和“茵陳（茵陳蒿【綿茵陳】）配方顆粒”（山東省標(biāo)準(zhǔn)）。

除根據(jù)基原進(jìn)行區(qū)分的植物藥品種外，部分其他類別品種的區(qū)分原則尚存爭議。如五倍子配方顆粒，其來源為植物體受昆蟲寄生或產(chǎn)卵等刺激后細(xì)胞異常分化所致的蟲癭，產(chǎn)生機(jī)制暫不明確?！吨袊幍洹分邢x癭產(chǎn)生過程中被寄生植物包括了鹽膚木Mill.、青麩楊Maxim.和紅麩楊Stew. var.(Diels) Rehd. et Wils.[19]，而藥材依據(jù)外形不同又分為“肚倍”和“角倍”。五倍子作為中藥商品，市場根據(jù)外形對(duì)其進(jìn)行商品細(xì)分，但臨床使用區(qū)別不明確，且二者物質(zhì)基礎(chǔ)研究薄弱，化學(xué)成分的差異研究尚不充分，申報(bào)單位據(jù)此對(duì)中藥配方顆粒進(jìn)行區(qū)分的合理性尚待商榷，故山東省配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中暫未進(jìn)行區(qū)分，統(tǒng)一為“五倍子配方顆?！薄Ａ砣绱蟾蛊?，《中國藥典》基原中按照采收季節(jié)和加工方式區(qū)分為“大腹皮”和“大腹毛”[19]，飲片也進(jìn)行了分列，在飲片名稱已同藥材基原進(jìn)行了對(duì)應(yīng)的情況下，依據(jù)《技術(shù)要求》命名原則，山東省標(biāo)準(zhǔn)“大腹皮配方顆?！毕抵盖罢?。再如牽牛子的植物來源包括裂葉牽牛(L.) Choisy和圓葉牽牛(L.) Voigt[19]，流通品種細(xì)分為“黑丑”和“白丑”，雖未在法定標(biāo)準(zhǔn)中區(qū)分，但性狀有所差別。文獻(xiàn)報(bào)道，裂葉牽牛據(jù)花色不同產(chǎn)出的種子顏色不同[22]。研究單位使用占比更大的“黑丑”進(jìn)行了相關(guān)研究，并將配方顆粒命名為“牽牛子（裂葉牽?！竞诔蟆浚┡浞筋w粒”。其研究資料與市場及臨床使用匹配，但不符合法定標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求，因此山東省標(biāo)準(zhǔn)名稱仍使用“牽牛子（裂葉牽牛）配方顆粒”，并建議起草單位繼續(xù)對(duì)“白丑”的數(shù)據(jù)進(jìn)行積累并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)加以整合統(tǒng)一。

除原植物或采收時(shí)間等影響藥材基原的不確定性外，法定標(biāo)準(zhǔn)的版本更迭帶來的名稱變更亦需在研究和審評(píng)過程中注意。如決明子在《中國藥典》2015年版中基原為決明L.或小決明L.，《中國藥典》2020年版在原植物拉丁名不變的情況下，基原變更為鈍葉決明L.和決明（小決明）L.[17,19]，在維持原植物來源的情況下對(duì)二者的名稱均做了變更。

中藥配方顆粒的名稱規(guī)范性可能給生產(chǎn)、檢驗(yàn)及臨床使用等產(chǎn)生一定影響，中藥材及飲片地方標(biāo)準(zhǔn)的一物多名和一名多物現(xiàn)象，在中藥配方顆粒品種的跨省申報(bào)中應(yīng)引起重視，部分細(xì)微區(qū)別是否與質(zhì)量關(guān)聯(lián)，可通過地方指導(dǎo)原則或?qū)＜以u(píng)估予以明確；多基原品種依法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行準(zhǔn)確劃分的同時(shí)，外延至商品的別名俗稱或等級(jí)細(xì)分等，列入品種法定名稱是否恰當(dāng)也需加以注意。藥典和各省地方標(biāo)準(zhǔn)作為規(guī)范中藥配方顆粒名稱的準(zhǔn)繩，應(yīng)嚴(yán)格遵守并在起草和審評(píng)中細(xì)致把關(guān)，必要時(shí)應(yīng)結(jié)合中藥商品學(xué)和臨床使用綜合研究判定。

2.2 【制法】項(xiàng)常見問題及分析

【制法】項(xiàng)不等同于生產(chǎn)工藝，主要記載規(guī)定大生產(chǎn)中的主要步驟和必要的技術(shù)參數(shù)，一般應(yīng)明確提取溶劑類型、關(guān)鍵工序步驟及其他必要條件。制法不屬于檢驗(yàn)項(xiàng)目，但和原料一同成為影響中藥配方顆粒質(zhì)量的2大關(guān)鍵因素。在飲片制成為中藥配方顆粒的過程中，【制法】項(xiàng)下收載的工序和參數(shù)直接影響成品質(zhì)量。標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，主要集中在出膏率范圍設(shè)定、揮發(fā)油提取及加入（含揮發(fā)油品種）等方面。

2.2.1 出膏率范圍設(shè)定 中藥配方顆粒的出膏率為干浸膏量與飲片投料量的比值，以15批次以上標(biāo)準(zhǔn)湯劑的出膏率均值±3倍標(biāo)準(zhǔn)偏差或均值±30%的范圍作為擬定基準(zhǔn)。出膏率范圍與中藥配方顆粒的成品規(guī)格關(guān)聯(lián)，而原料質(zhì)量和提取工藝差異又是決定實(shí)際出膏率的主要因素。標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備的參考依據(jù)為《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》，但因其未對(duì)具體品種的使用進(jìn)行細(xì)化說明，企業(yè)間對(duì)同一個(gè)品種的處理存在不同的理解，導(dǎo)致其中相關(guān)參數(shù)測定結(jié)果差異顯著。體現(xiàn)在大生產(chǎn)中，原料破碎程度、提取容器、加水量、提取時(shí)間和溫度等，均會(huì)導(dǎo)致實(shí)際出膏率的不同，對(duì)應(yīng)樣品規(guī)格則會(huì)產(chǎn)生較大差異。山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)編制工作啟動(dòng)前期，對(duì)市售部分品種的規(guī)格進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，有品種規(guī)格最大相差5倍以上，部分品種規(guī)格數(shù)據(jù)見表1。

由表1可看出，多家企業(yè)申報(bào)同一中藥配方顆粒品種時(shí)，出膏率和規(guī)格的統(tǒng)一在標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)過程中尤其需要注意。一般對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備的合理性進(jìn)行評(píng)估后，匯總各企業(yè)數(shù)據(jù)，綜合擬定出膏率范圍，以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同企業(yè)合規(guī)產(chǎn)品的包容。

表1 標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一前部分中藥配方顆粒品種規(guī)格對(duì)比

Table 1 Comparison on specifications of some traditional Chinese medicine formula granules before standard unification

品種名稱規(guī)格（每克中藥配方顆粒相當(dāng)于飲片克數(shù)） A企業(yè)B企業(yè)C企業(yè) 茯苓配方顆粒 12.5 12.5 2.2 海金沙配方顆粒 12.5/ 4.3 絲瓜絡(luò)配方顆粒 6.61510 大腹皮配方顆粒 5.51510 姜半夏配方顆粒 2.2 1.7 5 益智仁配方顆粒 4/ 8.3 水紅花子配方顆粒 13.525/ 荔枝核配方顆粒 6.5 4 8.3 蘇木配方顆粒10/ 6.2 豬苓配方顆粒142010

“/”代表該企業(yè)暫不生產(chǎn)此品種

“/” means that the enterprise does not produce this variety

另外，《技術(shù)要求》從安全性出發(fā)，對(duì)輔料用量加以限制，要求其與中間體（浸膏或干膏粉，以干燥品計(jì)）之比一般不超過1∶1。但個(gè)別品種若嚴(yán)格控制輔料用量，會(huì)導(dǎo)致規(guī)格折算過大，可能給臨床使用帶來不便。如急性子配方顆粒規(guī)格為每克相當(dāng)于飲片10 g，《中國藥典》2020年版規(guī)定用法用量為3～5 g，其配方顆粒每劑次最小用量低至0.3 g，加之該品種有小毒，調(diào)配不準(zhǔn)確可能帶來用藥安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類品種，建議適當(dāng)增加輔料用量，并在申報(bào)材料中闡述原因。此外，部分礦物藥（石膏、滑石等）、動(dòng)物藥（海螵蛸、瓦楞子等）的出膏率偏低，為調(diào)配方便，申報(bào)單位擬定的規(guī)格中輔料使用比例超過50%，牡蠣等個(gè)別品種最大輔料用量甚至超過98%，更有品種在成品中混入原粉使用，不符合《技術(shù)要求》相關(guān)規(guī)定，暫認(rèn)為其不適宜制備成中藥配方顆粒[23]。

由于聯(lián)軸器的工況復(fù)雜，運(yùn)行環(huán)境比較惡劣，因此出現(xiàn)失效的概率比較高。聯(lián)軸器的常見失效形式有頻繁打滑和膜片斷裂。其中，聯(lián)軸器頻繁打滑，超過聯(lián)軸器扭矩限制器允許的打滑次數(shù)，將導(dǎo)致扭矩限制器失效，機(jī)組無法正常運(yùn)行。聯(lián)軸器膜片斷裂，輕則將導(dǎo)致聯(lián)軸器無法傳遞載荷，機(jī)組無法正常運(yùn)行，重則導(dǎo)致聯(lián)軸器在運(yùn)行過程中甩出，損壞其它部件，造成安全事故。因此，在風(fēng)電機(jī)組聯(lián)軸器設(shè)計(jì)過程中，需要了解其應(yīng)用環(huán)境和技術(shù)要求；在聯(lián)軸器樣件制造完成后，需要進(jìn)行相關(guān)的測試驗(yàn)證；在聯(lián)軸器實(shí)際運(yùn)行過程中，需要重點(diǎn)監(jiān)控可能導(dǎo)致聯(lián)軸器失效的因素。如發(fā)現(xiàn)問題，需及時(shí)進(jìn)行整改。

標(biāo)準(zhǔn)制定的意義在于促進(jìn)不同企業(yè)間同品種的質(zhì)量均一、穩(wěn)定，只有在出膏率范圍上達(dá)成一致，才能統(tǒng)一品種規(guī)格，進(jìn)而控制產(chǎn)品質(zhì)量。出膏率范圍作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限定性參數(shù)，其主導(dǎo)權(quán)歸于標(biāo)準(zhǔn)起草單位，擬定參數(shù)的數(shù)據(jù)支撐均來源于起草過程中標(biāo)準(zhǔn)湯劑的相關(guān)研究。山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)過程中，對(duì)于申報(bào)材料中出膏率范圍過窄的品種，結(jié)合相關(guān)企業(yè)反饋中的標(biāo)準(zhǔn)湯劑數(shù)據(jù)，綜合大生產(chǎn)實(shí)際情況，在限度要求內(nèi)對(duì)范圍進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，并鼓勵(lì)企業(yè)在后續(xù)生產(chǎn)過程中繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，以期完善修正。

2.2.2 揮發(fā)油提取及加入 《技術(shù)要求》中規(guī)定，對(duì)于中藥飲片含揮發(fā)油且傳統(tǒng)煎煮需后下的品種，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)可先行提取揮發(fā)油，然后按標(biāo)準(zhǔn)湯劑中揮發(fā)油含量轉(zhuǎn)移率范圍，計(jì)算所含揮發(fā)油量，按比例重新加入[11]。在已發(fā)布的238個(gè)山東省中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，18個(gè)品種在水煎煮提取過程中，同步收集揮發(fā)油后以輔料包合；1個(gè)品種先行使用水蒸氣蒸餾，并使用輔料對(duì)相應(yīng)成分進(jìn)行吸附。上述品種均在后續(xù)的工藝中，將揮發(fā)性成分處理后按比例重新進(jìn)行了加入。

揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定，易揮發(fā)損失，其再加入工序的操作爭議點(diǎn)，主要在于加入順序?yàn)榍甯喔稍锴斑€是干燥后。經(jīng)企業(yè)調(diào)研及工藝審評(píng)資料查閱，揮發(fā)油包合后，與清膏同步噴干過程受熱損失，轉(zhuǎn)移比例可控性差，批間差異較大；此外，因大生產(chǎn)煎煮、濃縮、干燥連續(xù)進(jìn)行，清膏干燥與揮發(fā)油處理的工序銜接要求苛刻，難以保證同批次對(duì)應(yīng)混合。基于產(chǎn)品質(zhì)量批間穩(wěn)定性考慮，將揮發(fā)油包合物加入工序置于干燥后、制粒前進(jìn)行更為科學(xué)合理，揮發(fā)性成分的可控性更強(qiáng)。

中藥配方顆粒為單味藥水提濃縮而成，貌似簡單的工藝背后，是不同企業(yè)間差別迥異的工藝參數(shù)。在注意原料質(zhì)量的同時(shí)，關(guān)鍵制備工藝的影響必須著重考量，如何通過控制大生產(chǎn)過程來還原配方顆粒與標(biāo)準(zhǔn)湯劑質(zhì)量的統(tǒng)一，仍需持續(xù)的數(shù)據(jù)積累和工藝調(diào)試。

2.3 質(zhì)控指標(biāo)和方法合理性探討

2.3.1 對(duì)照?qǐng)D譜擬合的合理性 《技術(shù)要求》中規(guī)定，研究過程中應(yīng)建立中藥材、中藥飲片、標(biāo)準(zhǔn)湯劑、中間體、中藥配方顆粒的特征圖譜或指紋圖譜，用相似度評(píng)價(jià)軟件生成各自的對(duì)照?qǐng)D譜，對(duì)照?qǐng)D譜間應(yīng)具相關(guān)性，并具有明確的量質(zhì)傳遞規(guī)律。在復(fù)核檢驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)某配方顆粒品種【特征圖譜】項(xiàng)下供試品特征圖譜在峰1和峰2附近有干擾峰，而對(duì)照藥材特征圖譜和標(biāo)準(zhǔn)草案所附圖譜相應(yīng)位置干擾較小，結(jié)果見圖1。

經(jīng)相似度評(píng)價(jià)軟件計(jì)算，在與標(biāo)準(zhǔn)擬合圖譜的相似度比較中，對(duì)照藥材較供試品相似度更高。申報(bào)材料中顯示，標(biāo)準(zhǔn)起草過程中使用了15批標(biāo)準(zhǔn)湯劑及3批大生產(chǎn)成品數(shù)據(jù)擬合生成對(duì)照?qǐng)D譜，但前者與對(duì)照?qǐng)D譜的契合程度明顯更好，說明在湯劑到成品的量質(zhì)傳遞過程中有成分變化。大生產(chǎn)成品批次量不足可能是導(dǎo)致上述問題的主要原因。建議起草單位在生成對(duì)照特征圖譜時(shí)，應(yīng)盡量積累足夠批次成品圖譜進(jìn)行擬合。只有在標(biāo)準(zhǔn)湯劑與成品圖譜差異較小的情況下，方可添加標(biāo)準(zhǔn)湯劑圖譜進(jìn)行補(bǔ)充；若圖譜間差異明顯則應(yīng)慎重使用，并對(duì)量質(zhì)傳遞變化的原因進(jìn)行考察，通過工藝修正實(shí)現(xiàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑的準(zhǔn)確還原。

R-標(biāo)準(zhǔn)草案所附圖譜 S1-對(duì)照藥材圖譜 S2-供試品圖譜

2.3.2 指標(biāo)成分及測定方法選擇的合理性 質(zhì)量控制是標(biāo)準(zhǔn)建立的核心內(nèi)容和最終目的，選擇合理的指標(biāo)成分、使用準(zhǔn)確適宜的方法是保證方法可行性和適用性的通用準(zhǔn)則?！都夹g(shù)要求》規(guī)定，應(yīng)選取與功能主治及活性相關(guān)的專屬性成分、原型成分，避免選擇無專屬性的指標(biāo)成分，并應(yīng)選擇具有專屬性的方法。但是，部分標(biāo)準(zhǔn)中薄層鑒別、特征圖譜/指紋圖譜和含量測定項(xiàng)下使用的對(duì)照物質(zhì)專屬性較差。如綠原酸等有機(jī)酸類成分、核苷和氨基酸類成分、果糖等單糖類成分等在多個(gè)品種的定性定量分析中均有使用，相關(guān)品種見表2。此類中藥配方顆粒品種有待在后續(xù)研究中增強(qiáng)指標(biāo)成分的專屬性。

槐花（槐米）配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)草案中，特征圖譜與含量測定項(xiàng)下均使用蘆丁、山柰酚-3--蕓香糖苷、水仙苷和槲皮素4種成分檢測，含量限度以4個(gè)成分總量計(jì)算，見圖2。查閱申報(bào)資料發(fā)現(xiàn)，蘆丁在4個(gè)成分的總量中占比為80%～90%，山柰酚-3--蕓香糖苷和槲皮素的總量占比不到10%，故含量限度主要取決于蘆丁，其余成分貢獻(xiàn)較小。在已進(jìn)行定性檢測的情況下，其余成分計(jì)入總量的意義不大。蘆丁屬黃酮苷類化合物，槲皮素為其苷元，蘆丁在一定條件下可脫糖水解為槲皮素[24]，規(guī)定二者的相對(duì)峰面積比值可與工藝關(guān)聯(lián)，較單純測定總量更有意義。

表2 部分中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)照品使用及指認(rèn)情況

Table 2 Use and identification of reference substance in standard of some traditional Chinese medicine formula granules

品種名稱特征圖譜使用及指認(rèn)成分含量測定成分 拳參配方顆粒沒食子酸、綠原酸沒食子酸 白茅根配方顆粒綠原酸綠原酸 炒蒼耳子配方顆粒新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸綠原酸 白英配方顆粒新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸、咖啡酸綠原酸 冬葵果配方顆?？Х人峥Х人?藕節(jié)炭配方顆粒5-羥甲基糠醛總多酚（以沒食子酸計(jì)） 酒黃精（多花黃精）配方顆粒尿苷、5-羥甲基糠醛果糖 貓爪草配方顆粒尿苷、5-羥甲基糠醛尿苷 韭菜子配方顆粒尿苷、腺苷腺苷 清半夏配方顆粒尿苷、鳥苷、色氨酸琥珀酸 薤白（小根蒜）配方顆粒尿苷、腺苷、鳥苷、色氨酸鳥苷 蓮子配方顆粒腺苷蔗糖、棉子糖、水蘇糖 南沙參（輪葉沙參）配方顆粒色氨酸色氨酸 黃精（多花黃精）配方顆粒色氨酸果糖 玉竹配方顆粒果糖、D-無水葡萄糖果糖、D-無水葡萄糖

1-蘆丁 2-山柰酚-3-O-蕓香糖苷 3-水仙苷 4-槲皮素

柏子仁配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)草案中，以穿心蓮內(nèi)酯作為指標(biāo)成分建立了其中總二萜的紫外-可見分光光度法的含量測定方法。有學(xué)者選用半日花烷型二萜內(nèi)酯（穿心蓮內(nèi)酯）為指標(biāo)，測定柏子仁中的總二萜含量[25]，柏子仁配方顆粒樣品測定方法與該文獻(xiàn)基本相同。但考慮到配方顆粒以水為提取溶媒，成品以水溶性成分為主，而穿心蓮內(nèi)酯等二萜類成分水溶性差[26]，由飲片向成品中轉(zhuǎn)移少，柏子仁配方顆粒以此作為含量測定指標(biāo)成分的合理性有待商榷。柏子仁作為富含油脂的種子類藥材，在制成配方顆粒后，如何選取更具專屬性的指標(biāo)成分尚待進(jìn)一步的物質(zhì)基礎(chǔ)研究。另外，紫外分光光度法專屬性亦較差，建議采用液相色譜法等專屬性更強(qiáng)的測定方法。

中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的特殊之處在于標(biāo)準(zhǔn)湯劑的使用和量質(zhì)傳遞概念的引入。標(biāo)準(zhǔn)湯劑作為衡量中藥配方顆粒的物質(zhì)基準(zhǔn)，是中藥配方顆粒在標(biāo)準(zhǔn)研究過程中守正創(chuàng)新的重要舉措，其涵蓋了飲片代表性、制備工藝與傳統(tǒng)制法的一致性，保證了療效和質(zhì)量的均一穩(wěn)定。量質(zhì)傳遞則是藥材-飲片-標(biāo)準(zhǔn)湯劑-顆粒全過程質(zhì)量控制的主要表征，指標(biāo)的選擇、方法的建立涉及整個(gè)研究過程，其選擇應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、慎重，兼顧有效性和專屬性，促進(jìn)“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”在配方顆粒相關(guān)工作中落地生根。

3 對(duì)中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定的思考與展望

中藥配方顆粒作為適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏生活的新興產(chǎn)品，其標(biāo)準(zhǔn)化是整個(gè)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步和發(fā)展的需求，配方顆粒的質(zhì)量統(tǒng)一能夠推動(dòng)行業(yè)整體的進(jìn)步[27]?；陧?xiàng)目組承擔(dān)的山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及技術(shù)審評(píng)工作，結(jié)合上述問題，對(duì)現(xiàn)階段配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)制定工作提出以下意見和建議。

3.1 推動(dòng)原料、工藝與標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)融合，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)規(guī)范化

原料使用規(guī)范性上，根據(jù)《技術(shù)要求》和山東省標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作程序[28]，中藥配方顆粒的研究及復(fù)核、審評(píng)時(shí)間跨度大，且多地區(qū)間同品種存在差異，這要求申報(bào)企業(yè)在研究過程中充分考慮標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)效性并積極對(duì)地域間同物異名品種的情況進(jìn)行掌握，以保證后期國標(biāo)及多地區(qū)省標(biāo)申報(bào)的合規(guī)。涉及多基原品種時(shí)，細(xì)分研究時(shí)應(yīng)充分考慮原料與品名對(duì)應(yīng)的合規(guī)及合理性，品種或名稱的區(qū)分應(yīng)與法定要求及實(shí)際使用相符，作為飲片的補(bǔ)充與其在臨床應(yīng)用中統(tǒng)一。

工藝標(biāo)準(zhǔn)化方面，中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)公示到頒布時(shí)間短，企業(yè)方法驗(yàn)證工作量大，驗(yàn)證內(nèi)容除方法可行性和限度合理性外，【制法】項(xiàng)下的出膏率范圍、輔料使用量及揮發(fā)油包合等，也需結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)湯劑研究及歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)。通過標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后的生產(chǎn)參數(shù)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)積累，為標(biāo)準(zhǔn)完善提供數(shù)據(jù)支撐，對(duì)全鏈條的質(zhì)量控制賦能，進(jìn)而反哺配方顆粒在安全性、有效性和穩(wěn)定性上不斷提升[29]。

標(biāo)準(zhǔn)專屬性研究中，因失去了性狀等經(jīng)驗(yàn)鑒別方式，配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中可結(jié)合DNA條形碼等新技術(shù)，多維度對(duì)原料基原及質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)。常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)充分考慮目標(biāo)成分與標(biāo)準(zhǔn)湯劑匹配性，結(jié)合量質(zhì)傳遞情況，保證測定成分的代表性和方法的適用性[30-31]。藥材基原選擇及判斷準(zhǔn)確、檢驗(yàn)方法及指標(biāo)成分設(shè)定合理，才能保證配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和適用。

3.2 構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)化體系，助力行業(yè)健康有序發(fā)展

作為標(biāo)準(zhǔn)制定流程中的重要環(huán)節(jié)，標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核在驗(yàn)證方法可行性和適用性的同時(shí)，要對(duì)方法中可能存在的問題缺陷進(jìn)行提醒并盡可能給出解決方案或修訂建議；技術(shù)審評(píng)則要站在標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用后的角度，延伸考量可能在基層檢驗(yàn)工作中帶來的困難和不便，最大程度保證標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)與適用[32-33]。在配方顆粒國家及省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定過程中，應(yīng)增強(qiáng)企業(yè)與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的技術(shù)交流，完善標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及技術(shù)審評(píng)細(xì)則，明確關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)，構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)化體系。既要充分調(diào)動(dòng)檢驗(yàn)人員及審評(píng)專家的積極性，鼓勵(lì)建言獻(xiàn)策、提出問題，又要設(shè)立統(tǒng)一的尺度和權(quán)限，保障復(fù)核及審評(píng)過程的公平、公正、公開，標(biāo)準(zhǔn)制定嚴(yán)格遵循“成熟一個(gè)、審核一個(gè)、發(fā)布一個(gè)”的原則，順應(yīng)科技和行業(yè)發(fā)展規(guī)律。通過標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核及技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)化體系的構(gòu)建，營造中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)健康有序的良好勢頭，從而助力中藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 何軍, 朱旭江, 楊平榮, 等. 中藥配方顆粒的現(xiàn)狀與發(fā)展新思路 [J]. 中草藥, 2018, 49(20): 4717-4725.

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局國家中醫(yī)藥局國家衛(wèi)生健康委國家醫(yī)保局關(guān)于結(jié)束中藥配方顆粒試點(diǎn)工作的公告(2021年第22號(hào)) [EB/OL]. [2021-02-01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210210145856159.html.

[3] 黃思慧, 梁智, 孔施潔. 比較中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片的臨床療效 [J]. 北方藥學(xué), 2020, 17(4): 176-177.

[4] 王金, 廖元冠, 許江華. 傳統(tǒng)中藥飲片調(diào)劑方式與中藥配方顆粒調(diào)劑方式的臨床應(yīng)用價(jià)值比較 [J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2020, 14(9): 202-204.

[5] 王巧燚. 傳統(tǒng)中藥飲片調(diào)劑方式與中藥配方顆粒調(diào)劑方式的臨床價(jià)值比較 [J]. 中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 38(6): 704-705.

[6] 馬鴻雁, 王靜宜, 劉倩, 等. 中藥配方顆粒研究進(jìn)展 [J]. 中藥與臨床, 2018, 9(3): 67-70.

[7] 李泓樂, 譚文紅. 中藥配方顆粒臨床等效性研究現(xiàn)狀探析 [J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2020, 16(10): 199-201.

[8] 葉心怡, 陳更新. 關(guān)于中藥配方顆粒臨床應(yīng)用價(jià)值的思考 [J]. 中醫(yī)藥管理雜志, 2021, 29(16): 217-218.

[9] 國家藥典委員會(huì). 關(guān)于征求《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》的通告[EB/OL]. [2016-08-05]. https://www.chp.org.cn/gjyjw/xwjx/3095.j.html.

[10] 國家藥品監(jiān)督管理局．國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求（征求意見稿）》意見[EB/OL]. [2019-11-08]. https://www.nmpa. gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20191108160401438.html.

[11] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》的通告(2021年第16號(hào)) [EB/OL]. [2021-02-10]. http://www.gov.cn/ zhengce/zhengceku/2021-02/11/content_5586817.htm.

[12] 山東省藥品監(jiān)督管理局.山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)(第十六批)公示 [EB/OL]. [2022-03-24]. http://mpa. shandong.gov.cn/art/2022/3/24/art_101747_10320422.html.

[13] 山東省藥品監(jiān)督管理局. 山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布實(shí)施《山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》(第一批)的公告 [EB/OL]. [2021-10-11]. http://mpa.shandong.gov.cn/art/ 2021/10/11/art_101747_10308472.html.

[14] 山東省藥品監(jiān)督管理局. 山東省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布實(shí)施《山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》(第二批)的公告[EB/OL]. [2021-10-26]. http://mpa.shandong.gov.cn/art/ 2021/10/26/art_101747_10309659.html.

[15] 山東省藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于發(fā)布實(shí)施《山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》(第三批)的公告[EB/OL]. [2021-12-31]. http://mpa.shandong.gov.cn/art/2021/12/31/art_101747_10315035. html.

[16] 山東省藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于發(fā)布實(shí)施《山東省中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)》(第四批)的公告[EB/OL]. [2022-01-29]. http://mpa.shandong.gov.cn/art/2022/1/29/art_101747_10316855.html.

[17] 中國藥典 [S]. 一部. 2015: 156-157.

[18] 山東省食品藥品監(jiān)督管理局. 山東省中藥飲片炮制規(guī)范(2012年版)上冊[M]. 濟(jì)南: 山東科學(xué)技術(shù)出版社, 2012: 300-302.

[19] 中國藥典 [S]. 一部. 2020: 163-164.

[20] 北京市中藥材標(biāo)準(zhǔn)[S]. 1998: 58-60.

[21] 四川省食品藥品監(jiān)督管理局. 四川省中藥飲片炮制規(guī)范(2015年版) [M]. 成都: 四川科學(xué)技術(shù)出版社, 2016: 60.

[22] 劉春生, 馬澤新, 常立軍. 黑丑和白丑的考證 [J]. 中藥材, 1995, 18(8): 420-421.

[23] 王晨, 時(shí)政, 劉錢, 等. 不適宜制備中藥配方顆粒的中藥材品種探討 [J]. 中草藥, 2021, 52(18): 5775-5781.

[24] 徐萌萌, 沈競, 徐春, 等. 槐米固態(tài)發(fā)酵提高槲皮素含量的研究 [J]. 時(shí)珍國醫(yī)國藥, 2008, 19(3): 704-706.

[25] 周靜, 許一凡. 柏子仁化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J]. 化學(xué)研究, 2019, 30(4): 429-433.

[26] 張劉紅, 王長虹. 穿心蓮內(nèi)酯理化性質(zhì)及其制劑研究進(jìn)展 [J]. 上海醫(yī)藥, 2021, 42(1): 19-31.

[27] 呂朝耕, 康傳志, 周良云, 等. 中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)化研究現(xiàn)狀與思路探討 [J]. 中國現(xiàn)代中藥, 2017, 19(6): 748-752.

[28] 山東省藥品監(jiān)督管理局. 山東省中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作程序 [EB/OL]. [2021-02-10]. http://mpa. shandong.gov.cn/art/2021/6/28/art_101747_10313794.html.

[29] 黃哲, 趙祥琦, 林學(xué)怡, 等. 基于藥品全生命周期的中藥監(jiān)管模型的構(gòu)建研究 [J]. 中草藥, 2021, 52(17): 5465-5474.

[30] 馬雙成, 王瑩, 魏鋒. 中藥質(zhì)量控制未來發(fā)展方向的思考 [J]. 中國藥學(xué)雜志, 2021, 56(16): 1273-1281.

[31] 林永強(qiáng), 林林, 焦陽, 等. 基于Q-Marker理論的化學(xué)標(biāo)識(shí)物研究及應(yīng)用 [J]. 中國藥學(xué)雜志, 2020, 55(2): 161-166.

[32] 徐玉玲, 雷燕莉, 曾立, 等. 中藥配方顆粒品種統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)問題探討 [J]. 中草藥, 2020, 51(20): 5389-5394.

[33] 林環(huán)玉, 伍振峰, 曾麗華, 等. 中藥配方顆粒發(fā)展現(xiàn)狀及產(chǎn)業(yè)升級(jí)對(duì)策分析 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2018, 49(8): 1161-1165.

Analysis on formulation of standard of traditional Chinese medicine formula granules from perspective of quality standard review and evaluation (Ⅱ)

LIU Hong-chao1, YU Shan-shan2, QI Hong2, LI Min2, DONG Xiao-di3, HUANG Meng-meng3, LIN Yong-qiang1, GUO Dong-xiao1

1. Shandong Engineering Research Center for Generic Technologies of Traditional Chinese Medicine Formula Granules, Shandong Engineering Laboratory for Standard Innovation and Quality Evaluation of TCM, NMPA Key Laboratory for Quality Evaluation of Gelatin Product, Shandong Provincial Institute for Food and Drug Control, Jinan 250101, China 2. Jinan Supervision and Inspection Center for Food and Drug Control, Jinan 250102, China 3. Shandong Hongjitang Pharmaceutical Group Co., Ltd., Jinan 250199, China

After the completion of pilot work of traditional Chinese medicine formula granules (TCMFGs), national and provincial medical products administrations are still speeding up the standard formulation of TCMFGs to meet the clinical needs. Problems found in the standard re-examine and the review of TCMFGs in Shandong Province are continued to be taken as breakthrough point, such as compliance of raw material standards, distinction and standardization of raw material base and name, preparation process, and rationality of quality control indicators and methods, etc. Specific reasons for the above problems are excavated in this paper, and suggestion on putting forward to pay close attention to standard consistency and name standardization of raw materials, encouraging enterprises to continuously promote the verification of production process, focusing on rationality of inspection methods and quality control indicators, establishing scientific and reasonable formula particle inspection standards and building a standardized system for standard re-examine and review are put forward, in order to promote healthy and orderly development of the TCMFGs industry, and then help high-quality development of TCM industry.

traditional Chinese medicine formula granules; standard formulation; standard review and evaluation; problem and countermeasure analysis; industrial development

R288

A

0253 - 2670(2022)14 - 4249 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.003

2022-02-17

山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重大科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目（2021CXGC010511）；山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2020RKB24001）；山東省人文社會(huì)科學(xué)課題（2021-YYGL-44）；山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院平臺(tái)課題（SDIFDC-KY-1-2021023，SDIFDC-KY-1-2021026）

劉洪超，男，副主任藥師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制與研究。Tel: (0531)81216523 E-mail: superlhc@foxmail.com

林永強(qiáng)，男，主任藥師，博士，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制及評(píng)價(jià)研究。E-mail: 13864067104@163.com

郭東曉，男，博士，副主任藥師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制及評(píng)價(jià)研究。E-mail: guodx0212@126.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]