胡 容 鄧學(xué)杰 王 振 楊少奇 (.樂(lè)山市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 樂(lè)山 64000；.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，寧夏 銀川 750004)

炎性反應(yīng)性腸病(IBD)是一種以慢性和復(fù)發(fā)性腸道炎癥為特征的疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)或克羅恩病(CD)[1]，其癥狀包括腹瀉、體重減輕、潰瘍、穿孔和胃腸道梗阻等，近年來(lái)發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)[2-3]。炎癥性腸病的傳統(tǒng)治療一般只能起到緩解的作用，包括氨基水楊酸制劑、抗生素、激素或免疫抑制劑硫唑嘌呤等藥物[4]。當(dāng)激素和上述免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受上述藥物治療時(shí)，可考慮使用新型生物治療英夫利西單抗(IFX)。生物制劑治療難治性IBD療效確切，但是目前硫唑嘌呤類藥物和英夫利西單抗聯(lián)合治療的療程未達(dá)成共識(shí)[5]。本研究探討英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的效果及對(duì)炎癥因子、腸黏膜屏障和免疫功能影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，選取2018-2020年我院收治的中重度IBD患者78例，按照隨機(jī)分組的原則分為觀察組和對(duì)照組各39例。觀察組男24例，女15例；年齡18～59歲，平均年齡(34.3±15.6)；病程12個(gè)月～11年，平均病程(5.75 ± 2.41)年。對(duì)照組男23例，女16例；年齡19～72歲，平均年齡(34.6±14.9)；病程10個(gè)月～12年，平均病程(6.03 ± 2.51)年。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入患者均達(dá)到《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見 (2018年，北京)》中IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均有一定程度的腹瀉、腹痛、黏液血便等癥狀；②年齡范圍為18～75周歲；③病情穩(wěn)定，未接受其他藥物治療，臨床資料完整；④所有患者均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病者； ②本研究應(yīng)用藥物過(guò)敏者；③惡性腫瘤、缺血性腸炎、腸道穿孔等其他相關(guān)病變者；④心、肺、肝、腎功能嚴(yán)重異常者。

1.3治療方法:對(duì)照組及觀察組均常規(guī)予以維持電解質(zhì)平衡、抗炎、抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用硫唑嘌呤(依木蘭，生產(chǎn)企業(yè)：Excella GmbH & Co.KG)2 mg/(kg·d)口服治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用英夫利西單抗(類克，生產(chǎn)企業(yè)：Cilag AG)治療，使用方法為5 mg/kg，靜脈滴注，在第0、2、6周給藥作為誘導(dǎo)緩解，隨后每隔8周給予相同劑量的藥物行長(zhǎng)程維持治療。兩組患者治療周期均為22周。

1.4治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效:患者主要癥狀、體征消失，無(wú)腹瀉、便血等癥狀，內(nèi)鏡檢查可見腸道黏膜恢復(fù)正常; ②有效:患者主要癥狀、體征改善，腹瀉、便血次數(shù)減少，內(nèi)鏡檢查示可見腸道黏膜病變好轉(zhuǎn)，但患者有輕微的炎癥; ③無(wú)效:患者主要癥狀、體征無(wú)改善，內(nèi)鏡檢查可見腸黏膜病變無(wú)改善。

1.5觀察指標(biāo)：①以疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)判斷疾病嚴(yán)重程度，見表1。DAI得分與疾病嚴(yán)重程度呈正比；②經(jīng)22周治療后，無(wú)便血、腹瀉等癥狀，血紅蛋白(HB)及血紅細(xì)胞沉降率(ESR)均正常，DAI指數(shù)下降>80%為顯著有效；便血及腹瀉次數(shù)都減少，且DAI指數(shù)下降大于50%為有效；便血、腹瀉等癥狀無(wú)變化或加重，DAI指數(shù)無(wú)變化或下降<50%為無(wú)效，總有效數(shù)=顯效+有效。③實(shí)驗(yàn)室檢查：患者第22周使用英夫利西單抗后，抽血檢查并與對(duì)照組比較患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)、ESR、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥指標(biāo)，以及比較血紅蛋白、白蛋白及前鐵蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)；④內(nèi)鏡下黏膜評(píng)價(jià)：通過(guò)內(nèi)鏡檢查評(píng)估大腸黏膜愈合情況，愈合程度與所見潰瘍總面積基線減少的百分比進(jìn)行判定。

表1 疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)表

2 結(jié)果

2.1兩組患者疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)比較：英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療重度潰瘍性結(jié)腸炎能夠顯著降低DAI，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。見圖1。

* P<0.05圖1 觀察組和對(duì)照組疾病活動(dòng)指數(shù)(DAI)變化圖

2.2臨床治療效果比較：經(jīng)過(guò)22周治療后，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組臨床治療效果比較[n(%)，n=39]

2.3兩組患者治療前、后炎癥指標(biāo)比較：經(jīng)過(guò)22周治療后，觀察組與對(duì)照組CRP、ESR、TNF-α炎癥指標(biāo)與治療前相比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明兩組藥物均能減輕疾病的進(jìn)展。治療22周后，觀察組的CRP、ESR、TNF-α與對(duì)照組相比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ，表明英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤減輕炎癥的效果優(yōu)于單用硫唑嘌呤。見表3。

表3 觀察組與對(duì)照組患者治療前、后炎癥因子水平比較

2.4兩組患者治療前、后營(yíng)養(yǎng)狀況比較：觀察組、對(duì)照組治療后的血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白與治療前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05) ; 觀察組治療后的血紅蛋白、血清白蛋白、前白蛋白與對(duì)照組相比明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤改善營(yíng)養(yǎng)狀況的效果明顯優(yōu)于單用硫唑嘌呤。見表4。

表4 觀察組與對(duì)照組患者治療前、后營(yíng)養(yǎng)狀況比較

2.5UC患者治療前、后內(nèi)鏡結(jié)果比較：兩組UC患者內(nèi)鏡下可見黏膜血管紋理模糊、充血，水腫，有膿性分泌物附著，呈彌漫性、多發(fā)性糜爛潰瘍(圖2A、B)。經(jīng)硫唑嘌呤治療后32例患者黏膜愈合(圖2C)；IFX聯(lián)合硫唑嘌呤治療后37例患者黏膜愈合(圖2D)。

圖2 治療前，UC患者內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜表現(xiàn)(圖A，圖B)；治療后對(duì)照組(圖C)、觀察組(圖D)結(jié)腸黏膜內(nèi)鏡下表現(xiàn)

3 討論

IBD是一種以慢性和復(fù)發(fā)性腸道炎癥為特征的疾病[1]，臨床上常使用抗炎藥物、激素及免疫抑制等藥物治療，如5-氨基水楊酸酯(5-ASA)在治療UC時(shí)可抑制PG合成，降低促炎細(xì)胞因子水平，通過(guò)抑制NF-κB的分泌，阻斷中性粒細(xì)胞和激活肥大細(xì)胞，從而有效地緩解UC的進(jìn)展。但是，5-ASA對(duì)CD患者療效甚微[6-7]。糖皮質(zhì)激素使NF-κB和活化蛋白失活，并阻止炎癥性細(xì)胞因子(如IL-1和IL-6)的產(chǎn)生，從而起到緩解IBD的效果[8-9]。免疫抑制劑硫唑嘌呤是激素誘導(dǎo)后維持性預(yù)防最常用的藥物，能有效維持激素撤離后的臨床緩解或在維持癥狀緩解下減少激素使用[10]。

TNF-α在IBD發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，患者腸道內(nèi)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α能夠上調(diào)IL-β、IL-6和IL-33的表達(dá)，促進(jìn)炎癥的發(fā)展[11]，抗TNF-α已經(jīng)成為治療中重度UC和CD的基石[12]。近年來(lái)新型生物制劑抗TNF-α藥物如英夫利昔單抗(IFX)廣泛用于中重度IBD的治療。IFX是一種單克隆嵌合抗TNF-α抗體，IFX在人體內(nèi)特異的與具有生物學(xué)活性的膜結(jié)合型TNF-α相結(jié)合，從而阻斷炎癥因子的胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)，最終使受損的腸黏膜組織得到修復(fù)。IFX是目前治療IBD最有效的治療方法[13]，早期使用可通過(guò)促進(jìn)腸黏膜愈合，減少住院和手術(shù)的需要，從而預(yù)防或延緩腸道穿孔、瘺、膿腫和狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生。不過(guò)，有研究結(jié)果顯示有超過(guò)40%的患者在接受既定的誘導(dǎo)給藥方案后仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)黏膜完全愈合[14]。

本研究結(jié)果通過(guò)聯(lián)合使用硫唑嘌呤和IFX治療IBD，能夠減輕IBD的DAI，治療有效率明顯提高，達(dá)到94.87%。而且，還通過(guò)提高患者血紅蛋白、白蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白的含量，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。有研究結(jié)果顯示，IBD患者血清CRP、TNF-α、ESR水平與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15-16]，表明IBD病情越嚴(yán)重。本研究證實(shí)，聯(lián)合使用硫唑嘌呤和IFX能夠顯著減輕TNF-α、ESR、CRP等炎癥指標(biāo)水平，減輕疾病的進(jìn)展，效果優(yōu)于單用硫唑嘌呤。

潰瘍性結(jié)腸炎被認(rèn)為是由結(jié)腸黏膜Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)引起的，而克羅恩病則被認(rèn)為是Th1細(xì)胞的一種免疫疾病，TNF-α是IBD的重要介質(zhì)[14]?？傊?，抗TNF-α抑制劑是IFX治療IBD的重要進(jìn)展，并且有可能在早期就改變疾病的演變。IFX聯(lián)合免疫抑制藥更能起到提高患者的治療效果，并且在提高患者黏膜愈合和生活質(zhì)量方面都有很大的好處。