齊會(huì)如 段利霞 徐浩

(北方工業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，北京 100144)

引言

呼吸運(yùn)動(dòng)是哺乳動(dòng)物維持生命的關(guān)鍵行為之一，主要由簡(jiǎn)單的節(jié)律性運(yùn)動(dòng)組成. 呼吸節(jié)律的產(chǎn)生一直受到研究者的廣泛關(guān)注. 1991年，Smith等,對(duì)新生大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，確定了新生兒神經(jīng)系統(tǒng)腹外側(cè)髓質(zhì)中一個(gè)非常有限的區(qū)域，pre-B?tzinger復(fù)合體(簡(jiǎn)稱為pre-B?tC)能夠產(chǎn)生呼吸節(jié)律[1]. 隨后，一些研究表明pre-B?tC也存在于成年大鼠和貓的延髓[2,3]. 因?yàn)閜re-B?tC存在興奮性神經(jīng)元，包括吸氣神經(jīng)元，所以呼吸可以自主、有節(jié)律地發(fā)生. 吸氣神經(jīng)元和其他呼吸組織一同協(xié)調(diào)和控制呼吸節(jié)律[4].

1999年，Butera等人提出兩種最小神經(jīng)元模型，發(fā)現(xiàn)簇放電的產(chǎn)生都與持續(xù)鈉電流(INaP)有關(guān)[5,6].之后的研究還發(fā)現(xiàn)pre-B?tC神經(jīng)元大多具有持續(xù)鈉電流(INaP)[7]和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流(ICAN)[8]，且ICAN對(duì)吸氣驅(qū)動(dòng)電位和呼吸節(jié)律的發(fā)生起著重要作用[8,9]. Degro等人發(fā)現(xiàn)INaP和ICAN可以增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，并促進(jìn)節(jié)律發(fā)生[10]. Rubin等人提出一個(gè)新的數(shù)學(xué)模型用于研究基于ICAN的節(jié)律發(fā)生機(jī)制，分析發(fā)現(xiàn)ICAN引起的魯棒去極化會(huì)導(dǎo)致電壓依賴性的尖峰失活，而尖峰的衰減會(huì)產(chǎn)生突觸抑制使ICAN失活[11]. Toporikova和Butera提出了一種具有兩個(gè)獨(dú)立簇放電機(jī)制的孤立神經(jīng)元的雙室數(shù)學(xué)模型(TB 模型)[12]，他們認(rèn)為樹(shù)突中的簇放電依賴于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，且SERCA泵的最大活性(VSERCA)影響簇放電的頻率. 隨后，Park和Rubin簡(jiǎn)化了TB 模型，建立了pre-B?tC神經(jīng)元單室模型[13]，并給出了胞體簇、樹(shù)突簇和胞體—樹(shù)突簇的產(chǎn)生機(jī)理和影響因素.

混合簇放電模式是指在一個(gè)周期內(nèi)包含多種類型的簇放電，其產(chǎn)生機(jī)制與不同的時(shí)間尺度有關(guān)，涉及極為復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)特征. 鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流ICAN在混合簇的產(chǎn)生中起著重要作用[14,15]. 分岔理論[16,17]和幾何奇異攝動(dòng)理論[18-20]等是研究簇放電模式的常用方法. Izhikevich使用分岔分析，從動(dòng)力學(xué)的角度揭示了神經(jīng)元放電活動(dòng)的特征，并將簇放電進(jìn)行了歸納和分類[21]. 持續(xù)鈉電流INaP和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流ICAN共同作用會(huì)使方波簇和去極化阻滯簇交替出現(xiàn)，且該作用有助于混合簇放電模式的出現(xiàn)[22].Duan等人研究了耦合pre-B?tC神經(jīng)元中同相簇放電、反相簇放電以及混合簇放電模式[23-25]. Lü等人研究了鈉電導(dǎo)(gNa)和鉀電導(dǎo)(gK)變化對(duì)pre-B?tC混合簇放電模式的影響，并闡明了鉀電導(dǎo)(gK)和漏電導(dǎo)(gL)對(duì)胞體簇放電個(gè)數(shù)的影響[26]. 劉深泉等人對(duì)前包欽格復(fù)合體、內(nèi)嗅皮層的星狀細(xì)胞和基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)元進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)研究[27,28]. 陸孟盼等研究了具有電流反饋的兩房室錐體神經(jīng)元，并對(duì)其同步簇放電進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析[29]. 古華光等運(yùn)用電生理實(shí)驗(yàn)及理論模型，借助分岔分析揭示了外部刺激和負(fù)反饋對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)恿W(xué)行為的復(fù)雜轉(zhuǎn)遷機(jī)制[30,31]. 近年來(lái)，Wang等研究了胚胎呼吸神經(jīng)元隨持續(xù)鈉電導(dǎo)和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電導(dǎo)變化而產(chǎn)生的不同簇放電模式[32].Lü等發(fā)現(xiàn)混合簇也可以由樹(shù)突引起的細(xì)胞內(nèi)鈣振蕩驅(qū)動(dòng)，并研究了幾種特殊的樹(shù)突混合簇放電[33]. 雖然關(guān)于混合簇放電的研究有了一些結(jié)果，但在耦合神經(jīng)元中，混合簇放電的產(chǎn)生機(jī)理及樹(shù)突子系統(tǒng)對(duì)放電模式的影響仍值得進(jìn)一步研究.

本文的結(jié)構(gòu)如下：首先，介紹了耦合pre-B?tC神經(jīng)元的數(shù)學(xué)模型；其次，分析了模型中樹(shù)突子系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)特性，并運(yùn)用快慢分析、單參數(shù)和雙參數(shù)分岔分析，探究了鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電導(dǎo)(gCAN)以及鈣動(dòng)力學(xué)參數(shù)VSERCA對(duì)pre-B?tC中混合簇放電模式的影響，并給出了簇放電轉(zhuǎn)遷的動(dòng)力學(xué)機(jī)制；最后，給出本文的結(jié)論.

1 模型

本文分析了Toporikova和Butera于2011年建立的耦合pre-B?tC神經(jīng)元模型(簡(jiǎn)稱TB模型)[12]，模型描述如下：

dVi/dt=(-INa-INaP-IK-ICAN-

IL-Isyn-e)/Cm

(1)

dhi/dt=ε(h∞(Vi)-hi)/τh

(2)

dni/dt=(n∞(Vi)-ni)/τn(Vi)

(3)

dsi/dt=αs(1-si)s∞(Vj)-si/τs

(4)

d[Ca]i/dt=fm(JERIN-JEROUT)

(5)

dli/dt=AKd(1-li)-A[Ca]ili

(6)

其中i、j∈{1，2}，且i≠j.Cm為膜電容，Vi表示膜電位，hi和ni是門(mén)控變量，si是突觸耦合變量，[Ca]i表示細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，其濃度由從ER進(jìn)入胞漿的通量(JERIN)和從胞漿流入ER的通量(JEROUT)決定，li表示未被滅活的IP3通道的部分.INa，INaP，IK,ICAN,IL和Isyn-e分別表示鈉電流、鉀電流、持續(xù)鈉電流、鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流、漏電流以及耦合神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)所產(chǎn)生的突觸電流. 各離子電流的表達(dá)式如下：

INaP=gNaPmp∞(Vi)hi(Vi-ENa)

ICAN=gCANf([Ca]i)(Vi-ENa)

IL=gL(Vi-EL)

Isyn-e=gsyn-esi(Vi-Esyn-e)

方程(1)-(6)稱為全系統(tǒng)，方程(1)-(3)稱為胞體子系統(tǒng)，方程(5)-(6)為鈣動(dòng)力學(xué)表達(dá)式，稱為樹(shù)突子系統(tǒng)[13]，方程(4)為神經(jīng)元之間的耦合關(guān)系.在鈣動(dòng)力學(xué)中，f([Ca]i)，JERIN和JEROUT的表達(dá)式為：

f([Ca]i)=1/(1+(KCAN/[[Ca]]i)nCAN)

([Ca]ER-[Ca]i)

模型中其他變量的表達(dá)式及參數(shù)值見(jiàn)附錄.

2 主要結(jié)果

在耦合pre-B?tC神經(jīng)元模型中，相同參數(shù)集下，初始條件相同時(shí)系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生同相簇放電，當(dāng)初始條件不同時(shí)，系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生反相簇放電[24,34]. 本文的研究只關(guān)注同相簇放電，此時(shí)，取定V1=V2，[Ca]1=[Ca]2，h1=h2和l1=l2，故下文中只提及V1,[Ca]1,h1,l1.

2.1 樹(shù)突子系統(tǒng)中的鈣動(dòng)力學(xué)

樹(shù)突子系統(tǒng)(5)-(6)可視為T(mén)B模型的激勵(lì)系統(tǒng)，其動(dòng)力學(xué)行為對(duì)全系統(tǒng)的節(jié)律輸出有重要的影響. 首先，我們研究樹(shù)突子系統(tǒng)(5)-(6)的動(dòng)力學(xué)行為. 樹(shù)突子系統(tǒng)(5)-(6)相對(duì)于參數(shù)VSERCA的分岔分析如圖1(a)所示，其中黑色曲線由平衡點(diǎn)組成，紅色曲線表示極限環(huán)的最大值和最小值.F1、F2表示平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔，subH表示亞臨界Hopf分岔，LPC表示極限環(huán)的鞍結(jié)分岔.

圖1 參數(shù)VSERCA變化時(shí)樹(shù)突子系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)分析Fig.1 Dynamics of the dendritic subsystem with VSERCA

當(dāng)VSERCA=216.07aMol·s-1時(shí)，亞臨界Hopf分岔(subH1)產(chǎn)生，同時(shí)不穩(wěn)定極限環(huán)(LPC之間的虛線)產(chǎn)生. 當(dāng)VSERCA=211.64aMol·s-1時(shí)，由于極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(LPC)產(chǎn)生，不穩(wěn)定極限環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定極限環(huán)(LPC之后的實(shí)線). 平衡點(diǎn)的下支的亞臨界Hopf分岔點(diǎn)(subH2)處也產(chǎn)生不穩(wěn)定的極限環(huán)，如圖1(b)所示. 當(dāng)VSERCA=402.75aMol·s-1時(shí)，樹(shù)突子系統(tǒng)存在一個(gè)穩(wěn)定極限環(huán)(SLC)和一個(gè)不穩(wěn)定極限環(huán)(ULC)，如圖1(c)所示，鈣離子濃度[Ca]1和l1的零等值線(綠色和紅色曲線)也疊加在圖中. 隨著VSERCA的增加，不穩(wěn)定極限環(huán)的振幅逐漸增加且距離穩(wěn)定極限環(huán)越來(lái)越近，如圖1(d)所示(此時(shí)VSERCA=402.81aMol·s-1). 故當(dāng)VSERCA=402.9aMol·s-1時(shí)，穩(wěn)定極限環(huán)和不穩(wěn)定極限環(huán)相遇并經(jīng)由極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(LPC)消失.

隨著VSERCA的增加，極限環(huán)周期增加而頻率減小，即當(dāng)VSERCA=216.07aMol·s-1時(shí)，亞臨界Hopf分岔點(diǎn)(subH1)處極限環(huán)產(chǎn)生，此時(shí)極限環(huán)周期最小. 隨著VSERCA的增加，周期逐漸增大. 當(dāng)VSERCA=402.9aMol·s-1時(shí)，穩(wěn)定極限環(huán)經(jīng)由極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(LPC)消失，周期趨近于無(wú)窮大，如圖1(e)所示. 隨著VSERCA的增加，頻率逐漸減小，如圖1(f)所示.

由以上的動(dòng)力學(xué)分析知，當(dāng)211.64aMol·s-1

2.2 gCAN對(duì)pre-B?tC中簇放電模式的影響

當(dāng)211.64

圖2 不同gCAN下系統(tǒng)表現(xiàn)的放電模式和ISI分岔Fig.2 Firing patterns and ISI bifurcation of the system with different gCAN

參數(shù)gCAN變化時(shí)對(duì)應(yīng)膜電位的ISI(峰峰間期)分岔序列如圖2(b),圖2(c)所示. 我們只研究0ns

在系統(tǒng)(1)-系統(tǒng)(6)中，V1，n1和s1為快變量，[Ca]1和h1為慢變量，l1為超慢變量. 由于胞體子系統(tǒng)直接受[Ca]1的影響，而不受l1的影響，所以在接下來(lái)的分析中，只考慮兩個(gè)慢變量[Ca]1、h1. 膜電位V1為周期性簇放電時(shí)，變量[Ca]1有相應(yīng)的周期性波動(dòng)，如圖3(a)所示. 當(dāng)gCAN=0.7ns時(shí)，[Ca]1和h1的時(shí)間序列如圖3(b)所示. 鈣離子濃度呈周期性波動(dòng)變化，它包括兩個(gè)階段：靜息階段和尖峰放電階段. 在靜息階段，鈣離子濃度的值幾乎是一個(gè)常數(shù). 此時(shí)，鈣離子濃度可以被看作一個(gè)常數(shù)，取其靜息階段的平均值([Ca]1=0.023925)，將h1作為慢變量. 在尖峰放電階段，鈣離子濃度的值變化較大，而h1的變化相對(duì)較小，故在此階段，h1可看作一個(gè)常數(shù), [Ca]1為慢變量. 引入輔助變量gCANToti=gCANf([Ca]i)，其中f([Ca]i)是[Ca]i的一個(gè)單調(diào)遞增的下凹函數(shù).gCANToti保持了與[Ca]i相同的動(dòng)態(tài)特性(除振幅外)，如圖3(b)所示. 因此，在快慢分析中，當(dāng)[Ca]1為慢變量時(shí)，可以直接使用gCANTot1代替[Ca]1作為分岔參數(shù).

圖3 gCAN=0.7ns時(shí)，不同參數(shù)對(duì)應(yīng)的時(shí)間序列Fig.3 Time series of different parameter at gCAN=0.7ns

當(dāng)gCAN=0.7ns時(shí)，膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖4(a)所示(實(shí)線)，系統(tǒng)呈現(xiàn)混合簇放電模式. 在胞體簇放電階段，[Ca]1和l1為常數(shù)，取[Ca]1=0.023925. 快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量h1的分岔如圖4(b)所示，其中黑色曲線由平衡點(diǎn)組成，曲線的下支由穩(wěn)定結(jié)點(diǎn)(實(shí)線)組成，上分支由不穩(wěn)定焦點(diǎn)(虛線)和穩(wěn)定焦點(diǎn)(實(shí)線)組成，不穩(wěn)定焦點(diǎn)經(jīng)超臨界Hopf分岔(supH)變?yōu)榉€(wěn)定焦點(diǎn)，且在Hopf分岔處產(chǎn)生穩(wěn)定的極限環(huán)(實(shí)線). 曲線的中支由鞍點(diǎn)(虛線)組成. 點(diǎn)F1和F2為平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔. 胞體簇放電在(h1,V1)平面上的投影也疊加在快子系統(tǒng)相應(yīng)的分岔圖上. 系統(tǒng)軌線的下?tīng)顟B(tài)即靜息態(tài)經(jīng)由平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔F1躍遷到曲線上支，由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引，軌線圍繞穩(wěn)定焦點(diǎn)作振幅逐漸減小的振蕩. 當(dāng)軌線經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔(supH)時(shí)，由于不穩(wěn)定焦點(diǎn)的排斥和穩(wěn)定極限環(huán)的吸引作用，軌線的振幅逐漸增大并最終經(jīng)由同宿軌分岔(HC)躍遷至下支的穩(wěn)定結(jié)點(diǎn). 靜息態(tài)經(jīng)由supH轉(zhuǎn)變?yōu)榉烹姂B(tài)，而放電態(tài)又經(jīng)同宿軌分岔(HC)轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息態(tài)，從而形成一個(gè)經(jīng)由“fold/homoclinic”滯后環(huán)的“Hopf/homoclinic” 型簇放電.

圖4 gCAN=0.7ns的動(dòng)力學(xué)分析Fig.4 The dynamic analysis of gCAN=0.7ns

在第二階段的放電部分，將h1看作常數(shù)(取平均值)，取h1=0.339356，快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1的分岔如圖4(c)所示，該部分對(duì)應(yīng)的第二個(gè)簇放電的軌跡也疊加在分岔圖中. 隨著gCANTot1的增加，軌線從下?tīng)顟B(tài)躍遷至上狀態(tài)，由于穩(wěn)定極限環(huán)的吸引，振幅逐漸減小，并通過(guò)超臨界Hopf分岔(supH). 又由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引，軌線振幅進(jìn)一步減小. 當(dāng)gCANTot1增至最大值時(shí)又迅速減小. 最終軌線經(jīng)過(guò)同宿軌分岔回到靜息狀態(tài).

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖4(d)所示，全系統(tǒng)的相圖也疊加在分岔圖上. 其中，雙參數(shù)分岔曲線包括鞍結(jié)分岔f，超臨界Hopf分岔suph和同宿軌分岔homo. 當(dāng)h1的值較小時(shí)即圖4(d)三角形(▲)處，gCANTot1的變化很小([Ca]1也是如此). 軌線在鞍結(jié)分岔曲線(f)和同宿軌分岔曲線(homo)之間躍遷一次，對(duì)應(yīng)于混合簇放電中的胞體簇放電的個(gè)數(shù). 之后gCANTot1突然向右增加，系統(tǒng)由胞體簇放電轉(zhuǎn)遷為樹(shù)突簇放電，最終經(jīng)由同宿軌分岔(homo)回到靜息態(tài)，從而完成一個(gè)混合簇放電周期.

當(dāng)gCAN=1.7ns時(shí)，膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖5(a)所示，系統(tǒng)呈現(xiàn)混合簇放電，按照鈣離子濃度[Ca]1的變化情況將整個(gè)周期分為兩個(gè)階段. 快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量h1的單參數(shù)分岔如圖5(b)，5(c)所示. 在簇①中，取[Ca]1=0.023712，神經(jīng)元的放電模式與gCAN=0.7ns中胞體簇部分的放電模式相同，為“fold/homoclinic”滯后環(huán)的“Hopf/homoclinic”型簇放電；在簇②中，由于鈣離子濃度處于平穩(wěn)階段，仍以h1做慢變量，取[Ca]1=0.032029，快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量h1的分岔如圖5(c) 所示，系統(tǒng)軌線的下?tīng)顟B(tài)即靜息態(tài)經(jīng)由平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔F1躍遷到上狀態(tài)，受穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引，軌線振幅逐漸減小. 軌線經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔(supH)后，受極限環(huán)的吸引振幅逐漸增大. 由于鈣離子濃度的突然增加，軌線沒(méi)有回到靜息態(tài)，而是直接進(jìn)入樹(shù)突簇放電階段，在此階段，慢變量為gCANTot1，取h1=0.224166, 快子系統(tǒng)對(duì)慢變量gCANTot1的分岔如圖5(d)所示，軌跡經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔(supH)，向右移動(dòng). 由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引振幅逐漸減小，最終經(jīng)由HC分岔，系統(tǒng)回到靜息態(tài).

圖5 gCAN=1.7ns的動(dòng)力學(xué)分析.Fig.5 The dynamic analysis of gCAN=1.7ns

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖5(e)所示，全系統(tǒng)的相圖也疊加在圖上. 當(dāng)gCAN=1.7ns時(shí)，混合簇放電的動(dòng)力學(xué)機(jī)制與gCAN=0.7ns時(shí)的情形相似，此處不再詳述.

當(dāng)gCAN=3ns時(shí)，膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖6(a)所示，系統(tǒng)呈現(xiàn)混合簇放電. 在胞體簇放電階段，把h1看慢變量，[Ca]1取平均值，快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量h1的分岔如圖6(b)，6(c)所示,其中7(b)對(duì)應(yīng)的時(shí)間序列為階段①，取[Ca]1=0.023565，系統(tǒng)軌線下支的靜息態(tài)經(jīng)由平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔F1躍遷到上狀態(tài)，受極限環(huán)的吸引發(fā)生振蕩，放電態(tài)經(jīng)由極限環(huán)的同宿軌分岔(HC)轉(zhuǎn)遷為靜息態(tài). 因此，放電模式為“fold/homoclinic”型簇放電. 圖6(c)對(duì)應(yīng)階段②的放電模式，取[Ca]1=0.041379，系統(tǒng)軌線從靜息態(tài)經(jīng)由平衡點(diǎn)的鞍結(jié)分岔F1躍遷到上狀態(tài)，受極限環(huán)吸引發(fā)生振蕩，由于鈣離子濃度增大，軌線沒(méi)有回到靜息態(tài)，而是直接進(jìn)入樹(shù)突簇放電部分，如圖6(d) 所示，在此部分取h1=0.196341，gCANTot1為慢變量，此部分的動(dòng)力學(xué)機(jī)制與gCAN=1.7ns時(shí)的情形相似，此處不再詳述.

圖6 gCAN=3ns的動(dòng)力學(xué)分析Fig.6 The dynamic analysis of gCAN=3ns

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖6(e)所示. 在gCANTot1突增之前，軌線在鞍結(jié)分岔曲線(f)和同宿軌分岔曲線(homo)之間躍遷兩次，意味著混合簇放電中有兩個(gè)胞體簇. 之后gCANTot1突然向右增加，系統(tǒng)由胞體簇放電轉(zhuǎn)遷為樹(shù)突簇放電，然后經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔(supf)，鞍結(jié)分岔(f)和同宿軌分岔(homo)曲線并回到靜息態(tài)，從而完成一次混合簇放電.

當(dāng)gCAN=9ns時(shí)，膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖7(a)所示，樹(shù)突部分出現(xiàn)尖峰放電，考慮樹(shù)突部分的單參數(shù)分岔，如圖7(b)所示，取h1=0.054535，gCANTot1為慢變量，放電模式在胞體簇部分沒(méi)有回到靜息態(tài)而是直接進(jìn)入樹(shù)突部分，軌跡向右運(yùn)動(dòng)，經(jīng)過(guò)超臨界Hopf分岔(supH)，由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引，最終回到靜息態(tài).

圖7 gCAN=9ns的動(dòng)力學(xué)分析Fig.7 The dynamic analysis of gCAN=9ns

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖7(c)所示. 隨著gCANTot1的增加，系統(tǒng)軌跡在鞍結(jié)分岔曲線(f)和同宿軌分岔曲線(homo)之間躍遷三次，第三次躍遷被gCANTot1的突然增加中斷，這對(duì)應(yīng)于混合簇放電中的前兩個(gè)胞體簇和最后一個(gè)樹(shù)突簇(如圖7(a)).

當(dāng)gCAN=15ns時(shí)，膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖8(a)所示，膜電位的振幅減小，以gCANTot1為慢變量，取h1=0.041314，快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1的分岔如圖8(b)所示，系統(tǒng)軌線在(gCANTot1,V1)平面上的投影也疊加在圖中. 系統(tǒng)軌線經(jīng)由超臨界Hopf分岔(supH)，在穩(wěn)定極限環(huán)的吸引下由靜息態(tài)轉(zhuǎn)遷至振蕩態(tài)，由于穩(wěn)定焦點(diǎn)的吸引，振幅減小，最終經(jīng)由HC分岔，軌線回到下支的靜息態(tài).

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖8(c)所示. 軌線在分岔曲線f和homo之間沒(méi)有來(lái)回躍遷，而是直接進(jìn)入樹(shù)突部分，系統(tǒng)沒(méi)有完整的胞體簇放電.

圖8 gCAN=15ns的動(dòng)力學(xué)分析Fig.8 The dynamic analysis of gCAN=15ns

當(dāng)gCAN=30ns時(shí)，全系統(tǒng)的膜電位V1隨時(shí)間t的變化如圖9(a)所示，軌線在平衡點(diǎn)曲線的上分支作周期運(yùn)動(dòng)，即神經(jīng)元的放電模式變?yōu)榉宸烹? 以gCANTot1為慢變量，h1=0.010956，快子系統(tǒng)(1)-(3) 與慢變量gCANTot1的分岔分析如圖9(b)所示，伴隨[Ca]1的振蕩，膜電位存在一個(gè)小的振蕩，即峰放電(圖9(a)).

圖9 gCAN=30ns的動(dòng)力學(xué)分析Fig.9 The dynamic analysis of gCAN=30ns

快子系統(tǒng)(1)-(3)對(duì)慢變量gCANTot1和h1的雙參數(shù)分岔如圖9(c)所示. 軌線不再通過(guò)鞍結(jié)分岔曲線f、超臨界Hopf分岔曲線suph和同宿軌分岔曲線homo，故此時(shí)系統(tǒng)沒(méi)有胞體簇放電，僅有樹(shù)突峰放電.

2.3 VSERCA對(duì)pre-B?tC簇放電模式的影響

本節(jié)我們研究當(dāng)gCAN=3ns時(shí)，參數(shù)VSERCA對(duì)神經(jīng)元放電模式的影響. 當(dāng)VSERCA增加時(shí)，系統(tǒng)的放電模式如圖10(a)所示. 隨著VSERCA的增加，全系統(tǒng)(1)-(6)的放電模式從靜息狀態(tài)過(guò)渡到混合簇放電狀態(tài).

圖10 不同VSERCA下系統(tǒng)表現(xiàn)的放電模式和ISI分岔Fig.10 Firing patterns and ISI bifurcation of the neuron model with VSERCA

全系統(tǒng)(1)-(6)關(guān)于參數(shù)VSERCA的ISI分岔序列如圖11(b)所示，其中虛線分別對(duì)應(yīng)VSERCA=211.64aMol·s-1和VSERCA=402.9aMol·s-1，分別表示神經(jīng)元由靜息到放電以及由放電到靜息的兩個(gè)臨界值. 當(dāng)VSERCA∈(211.64,402.9)時(shí)，隨著VSERCA的增加，其峰峰間期逐漸增加，且神經(jīng)元的放電模式也在變化. 當(dāng)VSERCA增加到370aMol·s-1，神經(jīng)元有一個(gè)胞體簇，當(dāng)VSERCA進(jìn)一步增加到398aMol·s-1，胞體簇的個(gè)數(shù)變?yōu)閮蓚€(gè). 當(dāng)VSERCA<211.64aMol·s-1和VSERCA>402.9aMol·s-1，神經(jīng)元處于靜息態(tài)，鈣離子濃度以及膜電位不再變化.

3 結(jié)論

對(duì)pre-B?tC神經(jīng)元的混合簇放電模式已有大量研究，大多數(shù)研究認(rèn)為這種混合簇放電依賴于持續(xù)鈉電流(INaP)和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電流(ICAN)的共同作用. 本文僅考慮ICAN對(duì)pre-B?tC神經(jīng)元放電模式的影響. 電流ICAN受到gCAN和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的影響，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SERCA泵可以轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)[35]，進(jìn)而影響[Ca]1和ICAN. 所以本文主要考慮gCAN和VSERCA對(duì)pre-B?tC神經(jīng)元放電模式的影響.

為了探究電流ICAN對(duì)模型中混合簇放電模式的影響，本文首先對(duì)樹(shù)突子系統(tǒng)的鈣動(dòng)力學(xué)進(jìn)行單參數(shù)分岔分析，給出了參數(shù)VSERCA對(duì)鈣離子濃度[Ca]1的影響. 當(dāng)VSERCA∈(211.64,402.9)時(shí)，[Ca]1發(fā)生周期性波動(dòng)，全系統(tǒng)表現(xiàn)出復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)行為. 本文選取VSERCA=400aMol·s-1，研究gCAN對(duì)耦合pre-B?tC神經(jīng)元放電模式的影響，并從動(dòng)力學(xué)角度揭示了不同類型混合簇放電的產(chǎn)生機(jī)理. 結(jié)果表明，當(dāng)gCAN增加時(shí)，混合簇中胞體簇放電的數(shù)量會(huì)發(fā)生變化，同時(shí)胞體簇放電類型由“fold/homoclinic”滯后環(huán)的“Hopf/homoclinic”型簇放電轉(zhuǎn)遷為“fold/homoclinic”型簇放電，最終胞體簇消失，系統(tǒng)呈樹(shù)突峰放電模式. 此外，本文還探究了VSERCA增加時(shí)，神經(jīng)元的放電活動(dòng)由靜息態(tài)到混合簇放電模式的轉(zhuǎn)遷.

本文的研究表明，pre-B?tC興奮性神經(jīng)元的放電模式受到VSERCA的間接影響. 混合簇放電的產(chǎn)生不僅在很大程度上取決于INaP和ICAN的共同作用，也受SERCA泵(VSERCA)和鈣激活的非特異性陽(yáng)離子電導(dǎo)(gCAN)的影響. 本文的結(jié)果對(duì)理解耦合pre-B?tC神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)研究具有重要意義，有助于了解耦合神經(jīng)元呼吸節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)制，為進(jìn)一步研究pre-B?tC神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的呼吸節(jié)律的產(chǎn)生機(jī)制提供一些幫助. 此外，本文的研究方法也可以進(jìn)一步推廣到pre-B?tC神經(jīng)元和其他神經(jīng)元的各種不規(guī)則簇放電的動(dòng)力學(xué)研究中.