麥聰英，樊巧玲，李 星，吳 丹

(1.慶陽市西峰區(qū)人民醫(yī)院，甘肅 慶陽 745000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210023)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體減少，以上腹部不適、飽脹、疼痛、噯氣、反酸、惡心等為主要表現(xiàn)的一種慢性炎性疾病，疾病后期常伴有腸化生和不典型增生，癌變風(fēng)險(xiǎn)較高。CAG發(fā)病最重要的原因是幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染[1]。CAG患病率、癌變率高、病程較長，不但會影響患者的生存質(zhì)量，還給其家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無根治CAG的理想方案，治療目標(biāo)以延緩病變進(jìn)展、降低癌變風(fēng)險(xiǎn)、改善患者臨床癥狀為主，治療手段包括藥物、內(nèi)鏡下和手術(shù)等，其中以藥物治療為主，多采用促動力藥、胃黏膜保護(hù)劑、抗酸劑、消化酶制劑等，對于HP陽性CAG患者則采用四聯(lián)療法根治HP[2]。本病病程較長，長期服用西藥易出現(xiàn)不良反應(yīng)，內(nèi)鏡和手術(shù)治療又需要患者承擔(dān)較高的風(fēng)險(xiǎn)，部分患者難以接受。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療方案相比，中醫(yī)藥治療CAG更具優(yōu)勢，且更安全、副作用少，患者接受度高[3-5]。

CAG屬于中醫(yī)學(xué)“胃脘痛”“痞滿”“呃逆”等范疇，其病位在胃，與肝膽相關(guān)，病機(jī)多本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜，以脾胃虛弱、胃陰虧虛為本，肝郁氣滯、血瘀、濕熱為標(biāo)。據(jù)中醫(yī)文獻(xiàn)記載，柴胡疏肝散有6首同名方，《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》中記載的方藥最為常用，由柴胡、白芍、川芎、枳殼、香附、陳皮和炙甘草7味藥物組成，具有疏肝解郁、行氣止痛之功。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散具有抗抑郁、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、抗炎、抗氧化應(yīng)激、降脂降糖、抗纖維化等藥理作用[6]。四君子湯源自《太平惠民和劑局方》，由人參、茯苓、白術(shù)和甘草4味藥物組成，有益氣健脾之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動、促進(jìn)消化吸收、抗黏膜損傷、改善腸道黏膜免疫等多種作用，亦可增強(qiáng)免疫力、抗癌等[7，8]。

有關(guān)柴胡疏肝散或四君子湯治療CAG的文獻(xiàn)報(bào)道并不少見，但2方合用治療CAG的臨床報(bào)道相對較少，且多為小樣本研究，缺少相關(guān)的系統(tǒng)評價。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理和方法，全面搜集有關(guān)柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，對臨床療效、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率進(jìn)行文獻(xiàn)分析，為臨床治療CAG提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、Cochrane Library、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時間限定為建庫至2020年8月17日，檢索所有柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。中文以“柴胡疏肝散”“四君子湯”“慢性萎縮性胃炎”為檢索詞，英文以“Chaihu Shugan San”“Sijunzi Tang”“chronic atrophic gastritis”為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型為公開發(fā)表的柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的RCT，無論是否用隨機(jī)隱藏或盲法；所有患者臨床診斷均符合CAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；不受患者年齡、性別、病程等條件限制；實(shí)驗(yàn)組采用柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療，對照組單純采用常規(guī)西醫(yī)治療方案(不受劑量、療程和服藥次數(shù)等限制)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

動物實(shí)驗(yàn)、臨床綜述、病例報(bào)告等非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究；非CAG患者；無對照組或采用自身對照；實(shí)驗(yàn)組未采用柴胡疏肝散合四君子湯加減方；結(jié)局指標(biāo)不符合要求；對照組未采用常規(guī)西藥治療；重復(fù)發(fā)表或資料無法提取的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效。痊愈：主要癥狀、體征消失，胃黏膜充血、水腫、糜爛均消失；顯效：主要癥狀、體征消失，胃黏膜充血、水腫、糜爛明顯改善；有效：主要癥狀、體征消失，胃黏膜充血、水腫、糜爛明顯好轉(zhuǎn)；無效：主要癥狀、體征消失，胃黏膜充血、水腫、糜爛無明顯改善甚或加重[1]。次要結(jié)局指標(biāo)包括治療后生活質(zhì)量評分、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率、中醫(yī)癥狀胃痛、乏力、胃脹、食欲不振積分。

1.5 文獻(xiàn)評價與資料提取

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)全文，進(jìn)行篩選、基本資料提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評價以及交叉核對，如遇分歧由第3方研究員討論并協(xié)助解決。使用Cochrane Cooperation偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估量表對納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來源6個部分。如全部項(xiàng)目均評價為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，即為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；如1個或以上的項(xiàng)目評價為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，即為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；存在1個或者多個的項(xiàng)目評價指標(biāo)記為不清楚，即為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 RevMan5.3軟件對提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和偏倚評價，二分類變量采用危險(xiǎn)比率(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，以95%可信區(qū)間及P<0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。通過I2判斷異質(zhì)性大小，若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，之后進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，說明各研究間異質(zhì)性較大，需分析異質(zhì)性來源，明顯臨床異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用亞組分析或敏感性分析處理，剔除異質(zhì)性因素或采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，無法找到異質(zhì)性來源則采用描述性分析。發(fā)表偏倚分析采用繪制漏斗圖，觀察其分布形態(tài)，判斷是否可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢共獲得63篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)38篇，通過閱讀題目和摘要排除5篇，通過閱讀全文排除13篇，最終納入7篇文獻(xiàn)共606例患者(見圖1)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征

納入研究基本特征(見表1)，方藥組成(見表2)。

表1 納入研究基本特征

表2 納入研究的方藥組成

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價

所納入的7項(xiàng)研究[9-15]均為隨機(jī)分配，其中有2篇[12，13]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，2篇[14，15]采用入院序號分組，1篇[10]采用抽簽分組，2篇[9,11]采用隨機(jī)法，但具體方法不詳；所有研究均未提及是否實(shí)施盲法，是否分配隱藏；所有研究均未說明是否出現(xiàn)病例退出和失訪情況；所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)道結(jié)果；所有研究均不清楚是否有其他偏倚；所有研究均說明患者年齡、性別等基線資料具有可比性；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(見圖2)。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 所納入的7項(xiàng)研究[9-15]均報(bào)道了柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的臨床療效，共計(jì)有606例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，7項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對照組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00001)，合并檢驗(yàn)分析結(jié)果Z=6.41，臨床總有效率的合并效應(yīng)量以及95%置信區(qū)間為[RR=1.23，95%CI(1.16，1.31)，P<0.00001]，表明柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG，在提高臨床療效方面比常規(guī)西藥治療有優(yōu)勢(見圖3)。

圖3 柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療慢性萎縮性胃炎總有效率森林圖

2.4.2 分層分析 根據(jù)對照組使用藥物不同分別進(jìn)行分層分析。所納入的7項(xiàng)研究[9-15]中有4項(xiàng)研究[9，10,12，13]對照組采用嗎丁啉、奧美拉唑、硫糖鋁混懸液3種藥物聯(lián)合使用共346例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，4項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分層分析結(jié)果顯示，[RR=1.28，95%CI(1.17，1.40，P=0.0004]，提示3種藥物聯(lián)合使用治療CAG有效率高于2種藥物合用(見圖4)。有1項(xiàng)研究[11]對照組采用維酶素、果膠鉍2種藥物聯(lián)合使用共116例患者；有1項(xiàng)研究[14]對照組采用嗎丁啉、奧美拉唑2種藥物聯(lián)合使用共80例患者；有1項(xiàng)研究[15]對照組采用嗎丁啉、硫糖鋁2種藥物聯(lián)合使用共64例患者，分層分析結(jié)果為[RR=1.14，95%CI(1.02，1.27，P=0.02](見圖5)，[RR=1.18，95%CI(1.02，1.37，P=0.03](見圖6)，[RR=1.25，95%CI(1.00，1.56，P=0.05](見圖7)，提示2種藥物聯(lián)合使用治療CAG，維酶素、果膠鉍聯(lián)合有效率最低，表明嗎丁啉、奧美拉唑、硫糖鋁混懸液3種藥物聯(lián)合使用治療CAG有效率高于其他2種藥物合用，維酶素、果膠鉍2種藥物聯(lián)合使用治療CAG的有效率最低，提示口服不同西藥及不同西藥的合用對治療CAG的療效有影響。

圖4 嗎丁啉、奧美拉唑、硫糖鋁混懸液3種藥物聯(lián)合使用分層分析結(jié)果

圖5 維酶素、果膠鉍2種藥物聯(lián)合使用分層分析結(jié)果

圖6 嗎丁啉、奧美拉唑2種藥物聯(lián)合使用分層分析結(jié)果

圖7 嗎丁啉、硫糖鋁2種藥物聯(lián)合使用分層分析結(jié)果

2.4.3 不良反應(yīng) 納入的2項(xiàng)研究[12,14]報(bào)道了柴胡疏肝散和四君子湯加減方對比西藥治療CAG的不良反應(yīng)情況共176例患者，合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，2項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，柴胡疏肝散和四君子湯加減方不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.18，95%CI(0.05，0.58)，P=0.004](見圖8)。

圖8 不良反應(yīng)比較

2.4.4 復(fù)發(fā)率 納入的2項(xiàng)研究[13，14]報(bào)道了柴胡疏肝散和四君子湯加減方對比西藥治療CAG的復(fù)發(fā)情況共158例患者。合并異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，2項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.38，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，柴胡疏肝散和四君子湯加減方復(fù)發(fā)率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.30，95%CI(0.13，0.70)，P<0.005](見圖9)。

圖9 復(fù)發(fā)率比較

2.5 發(fā)表偏倚分析

以納入各項(xiàng)研究的RR值為橫坐標(biāo)，RR值對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log[RR])的倒數(shù)為縱坐標(biāo)，對柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的臨床療效進(jìn)行“漏斗圖”分析。圖中顯示，散點(diǎn)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(見圖10)。

圖10 有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本研究最終納入7篇文獻(xiàn)共計(jì)606例患者。臨床總有效率的Meta分析結(jié)果顯示，有1篇文獻(xiàn)RR的95%CI包含了1，且從森林圖也可看出其95%CI橫線均與無效豎線相交，說明這篇文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組和對照組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但實(shí)驗(yàn)組和對照組合并后效應(yīng)量RR的95%CI大于1，且森林圖中RR的95%CI橫線(即菱形)落在無效豎線的右方，說明合并后效應(yīng)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率均較低，即柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG比常規(guī)西藥治療更具優(yōu)勢。但本研究尚有一定的局限性，如樣本量較少、研究方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量不高等，柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的療效仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

近年國內(nèi)多項(xiàng)臨床研究已表明，中醫(yī)藥在治療CAG方面具有較大優(yōu)勢，但不少臨床研究設(shè)計(jì)尚存在一定問題，缺乏高質(zhì)量的研究。在今后的臨床對照研究中應(yīng)注意以下諸方面，如臨床研究應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)方法，詳細(xì)描述具體方案，盡可能使用盲法，詳細(xì)記錄隨訪信息等；應(yīng)當(dāng)采用國內(nèi)或國際公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，減少因主觀因素導(dǎo)致的結(jié)果偏差；盡可能多地搜集臨床病例，避免由于樣本量小出現(xiàn)個案情況，造成不可信的結(jié)果；應(yīng)當(dāng)重視安全性，詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的情況，為臨床用藥安全提供更多可靠的證據(jù)。

CAG是臨床常見的一種慢性炎性疾病，若伴有腸化生或異型增生則其發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，腸化生和異型增生均是重要的癌前病變[2]，因此尋找安全有效的手段治療CAG具有重要意義。常規(guī)西藥治療能夠減輕部分癥狀，緩解病程進(jìn)展，但長期服用會帶來一定的副作用。多項(xiàng)研究表明，中醫(yī)藥治療CAG臨床療效較好，安全性高，副作用較少[3-5]。

CAG屬于中醫(yī)“胃脘痛”“痞滿”“呃逆”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)證，以脾胃虛弱為本，肝郁氣滯、血瘀、濕熱等為標(biāo)，故治療多以益氣健脾、疏肝理氣等為主。柴胡疏肝散具有疏肝理氣、和胃降逆之功，重在治標(biāo)；四君子湯具有益氣健脾之功，重在治本，兩方合用則標(biāo)本兼治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散方中的柴胡、白芍、川芎、香附均可抗炎、抗腫瘤[16-19]，柴胡、白芍尚可鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫力[16，17]，香附還可降低胃潰瘍的發(fā)病率[19]，枳殼有增強(qiáng)胃動力、抗?jié)?、?zhèn)痛、抗腫瘤之功[20]，陳皮可促進(jìn)胃排空、抗炎[21]。四君子湯原方用人參，本研究有4項(xiàng)[9,11,13,15]用黨參代替人參，有3項(xiàng)研究[10,12,14]尊原方。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參和黨參均可增強(qiáng)免疫力、抗腫瘤[22，23]，黨參還能抗炎、抗?jié)兒驮鰪?qiáng)胃動力[23]且性味平和，更宜長期服用，因此可用黨參代替人參。方中的茯苓有提高免疫力、抗炎、抗腫瘤之功[24]，白術(shù)可促進(jìn)胃排空、抗炎、抗腫瘤[25，26]，炙甘草可抗?jié)?、抗炎、增?qiáng)免疫力[27]。兩方相合一方面能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，補(bǔ)正氣之不足，“正氣存內(nèi)，邪不可干”以治其本；另一方面抗炎、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)胃動力、抗?jié)冏饔?，可緩解患者癥狀，延緩病情發(fā)展，以治其標(biāo)；還可抗腫瘤，有“未病先防”“既病防變”之意，可防止疾病發(fā)生癌變。根據(jù)Meta分析結(jié)果可知，柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG比常規(guī)西醫(yī)治療方案的臨床療效更好，值得在臨床推廣應(yīng)用。

本研究尚有不足之處，如文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，如所納入的7項(xiàng)研究[9-15]所有文獻(xiàn)均未提及盲法、分配隱藏、退出或失訪等情況，可能導(dǎo)致質(zhì)量評分不高；如療程不統(tǒng)一，療程的不一致可能會導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。本研究納入文獻(xiàn)療程介于2周～3個月，且以4～8周居多，療程相對較短，僅能反映柴胡疏肝散合四君子湯加減方治療CAG的短期療效，暫不能據(jù)此評價其長期療效；如納入文獻(xiàn)量較少，本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均是中文文獻(xiàn)，可能會引起“漏斗圖”散點(diǎn)分布不對稱，存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能并未發(fā)表。