何燕改，王 穎，何 悅，易小蘭，黃雅慧，劉 源，李 軍

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科，江蘇 南京 210029

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI 是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡［1］。由于藥物性肝損傷發(fā)病原因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，目前尚無(wú)明確的藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但由于各專(zhuān)業(yè)新藥的不斷問(wèn)世和臨床的日益廣泛應(yīng)用，以及廣大人民群眾安全用藥意識(shí)的缺乏，我國(guó)藥物性肝損傷的發(fā)病率逐年升高［2］。本研究分析416例DILI患者的臨床特征及預(yù)后情況，以期有助于實(shí)現(xiàn)DILI 的早期診斷，最終有效改善患者的預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

2017 年1 月—2020 年12 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為藥物性肝損傷、藥物性肝炎、藥物性肝損害或藥物性肝衰竭的患者416例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)價(jià)法（the Roussel Uclaf causality assessment method，RUCAM），≥6分的患者納入研究；②病歷資料完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因?qū)е碌母螕p傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病等，當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時(shí)，需鑒別肝損傷是否由基礎(chǔ)肝病引起；②住院日期超過(guò)范圍的病例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

采用回顧性研究方法，收集病例以下數(shù)據(jù)：①人口學(xué)資料；②病史和飲酒史；③可能導(dǎo)致肝損傷的藥物用藥情況；④癥狀和體征；⑤DILI 發(fā)生前后的血清生化指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）等；⑥用于排除其他肝損傷原因（包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、自身免疫性肝炎等）的檢查結(jié)果。

1.2.2 臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)建立的標(biāo)準(zhǔn)［3］，DILI臨床上分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。肝細(xì)胞型：ALT≥3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 倍ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 倍ULN，ALP≥2 倍ULN，且2＜R＜5。R=（ALT 實(shí)測(cè)值×ALP ULN）/（ALT ULN×ALP實(shí)測(cè)值）。

1.2.3 療效判斷

治療結(jié)局如下：①治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，ALT、ALP、GGT、TBiL 等肝功能指標(biāo)降至正常范圍；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素下降大于50%；③無(wú)效：癥狀體征無(wú)改善，肝功能指標(biāo)改善不明顯或病情加重、死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)評(píng)估組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

416 例藥物性肝損傷患者中，男161 例（38.70%），女255 例（61.30%），男女比例為1∶1.58。年齡范圍為13～87 歲，平均（51.3±15.3）歲。年齡分布情況如下：≥60 歲131 例（31.50%），40～59 歲193 例（46.39%），18～39 歲88 例（21.15%），＜18 歲的僅4例（0.96%）。DILI患者中有基礎(chǔ)肝病的為55例（13.22%），常見(jiàn)的基礎(chǔ)肝病主要為酒精性肝病、病毒性肝炎及脂肪肝，而361 例（86.78%）患者無(wú)基礎(chǔ)肝病（表1）。

2.2 臨床特征及分型

在本研究的416 例DILI 患者初次生化檢測(cè)中，ALT≥5 倍ULN 的患者290 例（69.71%），ALT≥3 倍ULN 且＜5 倍ULN 的46 例（11.06%），ALT＜3 倍ULN的80例（19.23%）。DILI患者的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常見(jiàn)的癥狀依次為乏力納差229 例（55.05%）、尿黃195 例（46.88%）、皮膚鞏膜黃染151 例（36.30%）、上腹不適86例（20.67%）、惡心嘔吐76例（18.27%）、發(fā)熱58 例（13.94%）、皮膚瘙癢39 例（9.38%），其他少見(jiàn)癥狀如皮疹、齒齦出血等39 例（9.38%）。416 例患者中，肝細(xì)胞型最多見(jiàn)，共219 例（52.64%），其余依次為混合型99 例（23.80%）、膽汁淤積型98 例（23.56%）（表1）。

表1 416例藥物性肝損傷患者的人口學(xué)特征及臨床特征Table1 Demographic and clinical features of 416DILI cases

2.3 不同性別、年齡及臨床分型的肝功能指標(biāo)比較

根據(jù)DILI 患者的性別、年齡段及臨床分型情況，比較不同組別患者住院期間所測(cè)肝功能指標(biāo)的峰值，包括ALT、AST、GGT、ALP、TBiL 及DBiL。經(jīng)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，不同性別的DILI 患者血清TBiL、DBiL水平存在差異（P=0.001），男性患者血清膽紅素水平明顯高于女性。經(jīng)Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，年齡＜18 歲的患者血清ALP 水平高于其他年齡段（P=0.011）。而不同臨床分型的DILI 患者在ALT、AST、ALP、TBiL 及DBiL 等指標(biāo)上均存在顯著差異（P均＜0.05），其中肝細(xì)胞型患者的ALT、AST、TBiL、DBiL水平明顯高于混合型及膽汁淤積型。膽汁淤積型患者的ALP水平最高（圖1）。

圖1 不同性別、年齡及臨床分型的肝功能指標(biāo)比較Figure 1 Comparison of liver function indicators according to gender，age and clinical types

2.4 引起DILI相關(guān)藥物分析

誘發(fā)藥物性肝損傷的藥物種類(lèi)繁雜。在本研究中，中草藥、中成藥類(lèi)是引起藥物性肝損傷最常見(jiàn)的藥物，共234 例（56.25%）患者服用中草藥或中成藥后出現(xiàn)DILI。其余較常見(jiàn)的藥物類(lèi)別依次為抗感染藥物、心血管藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物、精神類(lèi)藥物及抗結(jié)核藥物，構(gòu)成比分別為9.38%、8.65%、4.33%、4.33%、2.40%、1.68%。常見(jiàn)代表藥物及其他少見(jiàn)可疑藥物見(jiàn)表2。

表2 引起藥物性肝損傷的藥物種類(lèi)與構(gòu)成Table 2 Categories and composition of drugs that cause DILI

2.5 DILI預(yù)后情況

416例藥物性肝損傷患者經(jīng)住院治療后的預(yù)后情況如 下，治愈29 例（6.97%），好轉(zhuǎn)378 例（90.87%），無(wú)效9 例（2.16%），9 例無(wú)效的患者中有8 例進(jìn)展為肝衰竭，1 例死亡。不同臨床分型的預(yù)后情況見(jiàn)表3。通過(guò)Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，認(rèn)為不同臨床分型的患者預(yù)后不同，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=8.28，P=0.016）。進(jìn)一步行兩兩比較，可以得出肝細(xì)胞型與混合型之間的預(yù)后存在明顯差異（P=0.023），肝細(xì)胞型DILI 患者的預(yù)后好于混合型DILI，而膽汁淤積型患者的預(yù)后與前兩者無(wú)明顯差異。

表3 藥物性肝損傷不同臨床分型預(yù)后情況Table 3 The prognosis of different clinical subtypes of DILI

3 討論

肝臟是藥物代謝的一個(gè)重要器官，肝損傷是藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，也是導(dǎo)致藥物撤出市場(chǎng)的最常見(jiàn)原因之一［4］。有文獻(xiàn)報(bào)道，在1969—2002 年退出市場(chǎng)的76 種藥物中，有12 種是由于肝臟損傷不良反應(yīng)引起的［5］。2019 年中國(guó)大陸地區(qū)發(fā)布的大規(guī)模多中心回顧性研究顯示，我國(guó)普通人群每年的DILI 發(fā)生率至少為23.80/10 萬(wàn)，高于西方國(guó)家［2］。隨著新藥的不斷開(kāi)發(fā)，人們?nèi)粘？山佑|的藥物超過(guò)30 000種，明確可引起DILI 的藥物超過(guò)1 000種，且DILI 在肝病中的占比有逐年上升趨勢(shì)［6］。因此，分析DILI的發(fā)病原因、臨床特征及預(yù)后情況，對(duì)預(yù)防、早期診斷和及時(shí)治療DILI均具有重要意義。

有研究表明女性是藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素［7］，本研究也發(fā)現(xiàn)女性在住院的DILI 患者中占多數(shù)（61.30%）。有學(xué)者指出，女性雌激素和孕激素的特殊周期性變化可對(duì)人體免疫功能產(chǎn)生影響，且性激素可以調(diào)節(jié)藥物的代謝與轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響宿主對(duì)外源性藥物的反應(yīng)［8］。這可能是導(dǎo)致DILI性別分布存在差異的原因之一。也有研究表明年齡是DILI的影響因素［9］。本研究結(jié)果也顯示DILI中老年患者居多，可能與中老年人基礎(chǔ)疾病較多，服用藥物更多有關(guān)。另外，隨著年齡增長(zhǎng)，器官功能衰退，對(duì)某些藥物的代謝排泄能力下降，也更易導(dǎo)致藥物性肝損傷。DILI 常表現(xiàn)為乏力、納差、尿黃等肝病常見(jiàn)癥狀，與病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他肝病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性。因此，診斷時(shí)應(yīng)牢記DILI是排他性診斷，積極與其他肝病相鑒別。

生物標(biāo)志物可幫助判斷肝損傷的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況，目前常用的指標(biāo)有血清ALT、AST、GGT、ALP、TBiL、DBiL 等。不同性別、年齡及臨床分型的DILI患者的生化指標(biāo)存在顯著差異。相比于女性，男性DILI患者的膽紅素水平明顯較高，這與之前的研究結(jié)論一致［10］。另一項(xiàng)研究證實(shí)男性比女性更易出現(xiàn)膽汁淤積，但是其潛在的機(jī)制仍不明確，需進(jìn)一步研究［11］。對(duì)于不同年齡段DILI 患者的肝功能指標(biāo)無(wú)明顯差異，僅＜18 歲年齡組患者的ALP 水平明顯高于其他年齡組。雖然ALP 水平在梗阻性黃疸、急性肝炎等肝膽疾病的診斷中起著重要作用，但是ALP的活性變化與生長(zhǎng)速率和骨骼發(fā)育密切相關(guān)［12］。因此，青少年DILI患者的ALP水平高于其他年齡組受多方面因素的影響，并不能完全表明其肝損傷或膽汁淤積程度高于其他年齡組患者。通過(guò)比較不同臨床分型DILI的生化指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)不同臨床分型患者的血清ALT、AST、ALP、TBiL、DBiL峰值存在顯著差異（P＜0.05）。肝細(xì)胞型患者的血清ALT、AST 峰值明顯高于膽汁淤積型及混合型，而膽汁淤積型患者的血清ALP峰值明顯高于另外兩種分型。對(duì)于TBiL、DBiL 峰值水平，肝細(xì)胞型最高，膽汁淤積型次之，而混合型最低。楊煥芝等［13］發(fā)現(xiàn)不同臨床分型的ALT、AST、ALP 峰值存在差異，而TBiL 峰值在3 種分型中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊雯等［14］研究也表明ALT、AST 升高易出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型，ALP高者易出現(xiàn)膽汁淤積型。

在本研究中，DILI 致病藥物種類(lèi)繁雜，主要涉及中草藥及中成藥類(lèi)、抗感染藥、心血管系統(tǒng)藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物等。與西方國(guó)家DILI主要由處方化學(xué)藥物（如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等）引起不同，我國(guó)由中草藥及中成藥引起的DILI 占比較大［15］。由于中草藥或中成藥來(lái)自純天然植物，使用歷史悠久，被公眾認(rèn)為是天然與安全的。隨著中草藥的使用在全球范圍內(nèi)迅速增加，部分中草藥的潛在毒性，特別是其肝毒性，作為醫(yī)學(xué)問(wèn)題日益突顯。一些中草藥由于自身理化特性，通過(guò)次級(jí)代謝產(chǎn)物表現(xiàn)出藥理活性和毒性作用。除此之外，中草藥種植環(huán)境、炮制方法、污染、制備工藝（獲取和處理不當(dāng)）和添加某些未標(biāo)記物質(zhì)、劑量、配伍等多種因素也都與其肝毒性相關(guān)［16］。加強(qiáng)對(duì)中草藥的監(jiān)管對(duì)確保其質(zhì)量及安全性至關(guān)重要。同時(shí)，抗菌藥物仍然是全球引起特異質(zhì)型DILI的主要原因，如西方國(guó)家常用的阿莫西林-克拉維酸和亞洲國(guó)家抗結(jié)核藥物的使用［17］。因此，應(yīng)提高規(guī)范與合理用藥意識(shí)，不可濫用抗生素，部分藥物使用時(shí)需檢測(cè)肝功能，若出現(xiàn)相關(guān)癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查異常應(yīng)停藥并及時(shí)就診。

DILI 患者通常在停用可疑致病藥物一段時(shí)間后恢復(fù)，但是在某些情況下DILI會(huì)發(fā)展為急性肝衰竭，導(dǎo)致嚴(yán)重的后果或需要肝移植，甚至死亡。此外，部分患者不能完全好轉(zhuǎn)，導(dǎo)致慢性肝損傷。黃疸、腹水和腦病等臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)通常與較差的預(yù)后相關(guān)［18］。本研究中的416例DILI患者經(jīng)住院治療后大多數(shù)治愈或好轉(zhuǎn)，僅有9例患者預(yù)后不良，因此沒(méi)有進(jìn)一步分析基礎(chǔ)肝病對(duì)DILI 預(yù)后的影響。但是有研究表明合并丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝等基礎(chǔ)肝病的DILI患者肝損傷更重，病死率更高［19］。比較不同臨床分型DILI 患者的預(yù)后情況發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞型比混合型DILI的總體預(yù)后要好。但是由于缺乏對(duì)出院患者的進(jìn)一步隨訪，不能明確是否有部分患者出院后出現(xiàn)慢性肝損傷的情況。既往有研究表明黃疸水平與DILI預(yù)后相關(guān)，而膽汁淤積型的患者通常有較高的黃疸發(fā)生，因此膽汁淤積型預(yù)后較其他兩種類(lèi)型更差［20］。但是關(guān)于不同臨床分型對(duì)DILI預(yù)后的影響目前尚無(wú)定論，因此需要多中心大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步分析總結(jié)。

綜上，DILI 患者以中老年人、女性為主。引起DILI 的藥物種類(lèi)繁雜，而中草藥、中成藥類(lèi)是導(dǎo)致藥物性肝損傷的常見(jiàn)病因，其代表藥物主要有何首烏、雷公藤和土三七等。肝細(xì)胞型是DILI的主要臨床類(lèi)型，此分型的患者血清ALT、AST、TBiL、DBiL峰值明顯高于膽汁淤積型和混合型DILI。ALT、AST、ALP、TBiL、DBiL 等生化指標(biāo)對(duì)識(shí)別肝功能損傷及判斷臨床分型等方面存在重要意義。因此，若服用中草藥或某些有肝損傷不良反應(yīng)的藥物時(shí)，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)肝功能，以期早期發(fā)現(xiàn)異常，實(shí)現(xiàn)早診斷、早治療從而改善預(yù)后。