錢 力，程 銳，李 勇，邱 潔，崔榮星

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒醫(yī)療中心，江蘇 南京 210008；2南京市高淳人民醫(yī)院兒科，江蘇 南京 211300

新生兒噬血細胞綜合征（neonatal hemophagocytic lymphohistiocytosis，nHLH）又稱為新生兒噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，是一組免疫系統(tǒng)過度活化，淋巴細胞/組織細胞異常增生并產(chǎn)生大量炎癥因子在多器官浸潤，導(dǎo)致的多器官炎癥反應(yīng)綜合征。該病起病急、進展快、病死率高，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能損害膽汁淤積、血常規(guī)三系減少、凝血功能障礙，骨髓細胞學(xué)檢查可見噬血組織細胞等。該病是新生兒期的一種罕見疾病，現(xiàn)報道1 例早產(chǎn)兒HLH 合并壞死性小腸結(jié)腸炎，以期提高對該病的認識。

1 病例資料

患兒，男，12 d 16 h。因“間斷發(fā)熱1 周”入院?；純合礕3P2，胎齡36周，因“孕母產(chǎn)前發(fā)熱、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，胎兒窘迫”剖宮產(chǎn)娩出。出生體重3 kg。母親有羊膜絨毛膜炎，自身抗體檢查示抗核抗體陽性，滴度1∶320，抗nRNP/Sm 抗體陽性，抗SS-A 抗體弱陽性，抗RO-52 抗體陽性；患兒外婆患干燥綜合征。患兒生后3 d 因黃疸于外院住院，病程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，血常規(guī)三系減少，給予抗感染、丙種球蛋白等治療無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入本院。查體：神志清楚，精神萎靡，反應(yīng)欠佳，全身皮膚暗黃，可見成片的紅色斑丘疹，前囟平軟，咽充血，口腔黏膜光滑，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹部膨軟，臍部干燥，肝、脾肋下2 cm；四肢肌張力正常，原始反射引出。入院后給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染，阿拓莫蘭及熊脫氧膽酸保肝利膽，反復(fù)給予輸紅細胞、血小板等糾正貧血及血小板減少。輸血過程中患兒皮疹加重，考慮輸血反應(yīng)給予地塞米松［0.2 mg/（kg·次）］。入院后3 d患兒熱退皮疹消退，入院1周肝腎功能及膽汁淤積均明顯好轉(zhuǎn)，抗生素降級為拉氧頭孢抗感染。入院2周血常規(guī)再次出現(xiàn)三系降低，鐵蛋白進行性升高達9 871 ng/mL。給予甲基潑尼松龍1 mg/kg及丙種球蛋白治療1 d無好轉(zhuǎn)，黃疸復(fù)現(xiàn)，血常規(guī)三系減少進行性加重。改為地塞米松1 mg/d 靜脈推注2 d，患兒出現(xiàn)肉眼血便，X 線檢查示腸壁囊樣積氣，壞死性小腸結(jié)腸炎，腸穿孔可能。完善腹部CT 示壞死性小腸結(jié)腸炎，未見腸穿孔。給予禁食，暫停激素，美羅培南抗感染、止血等治療后血便消失。3 d 復(fù)查腹部平片新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎好轉(zhuǎn)，再次給予地塞米松10 mg/m2，每天1次靜脈點滴，連用1周，患兒反應(yīng)好轉(zhuǎn)，黃疸消退，喂養(yǎng)順利，血常規(guī)三系逐漸恢復(fù)正常并穩(wěn)定，鐵蛋白逐漸下降至1 421 ng/mL，肝功能及直接膽紅素基本正常。于1個月內(nèi)激素逐漸減量至停用，病情穩(wěn)定，復(fù)查血常規(guī)、生化等各項指標均正常，給予出院。住院期間相關(guān)檢查回報優(yōu)生五項（簡稱TORCH）、EB病毒、抗鏈球菌溶血素、支原體抗體、血半乳甘露聚糖檢測實驗、血培養(yǎng)、血微生物宏基因檢查、腦脊液檢查均未見異常；血常規(guī)三系降低，白細胞最低3.16×109個/L，粒細胞最低0.33×109個/L，血紅蛋白最低61 g/L，血小板最低15 ×109個/L；生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶216 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶205 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶116 U/L，膽堿酯酶4 161 U/L，乳酸脫氫酶1 999 U/L，磷酸肌酸激酶37 U/L，總膽紅素151.75 μmol/L，直接膽紅素113.06 μmol/L，間接膽紅素38.15 μmol/L，甘油三酯2.51 mmol/L；凝血常規(guī)：纖維蛋白原最低0.82 g/L；血清可溶性CD25（白介素-2受體）2 860 U/mL；骨髓細胞學(xué)檢查第1 次陰性；第2 次復(fù)查骨髓細胞學(xué)檢查提示各階段細胞漿內(nèi)可見中毒顆粒及空泡變性現(xiàn)象；血小板散在小簇可見；可見組織細胞及吞噬組織細胞。自身抗體組套示：抗核抗體IgG（HEp-2/猴肝）陽性；細胞核-斑點型1∶100（陽性）；ANA 譜-抗nRNP/Sm 抗體（IgG）陽性；ANA 譜-抗SS-A 抗體（IgG）弱陽性；細胞免疫顯示自然殺傷細胞偏低（5.27%）；腹部超聲示脾大伴血竇開放；基因檢測未見異常。

2 討論

nHLH是新生兒期的一種罕見病，病情危重，進展快，病死率高。該病分為原發(fā)性噬血細胞綜合征（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH）和繼發(fā)性噬血細胞綜合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）［1］。其中pHLH 是基因缺陷導(dǎo)致免疫功能缺陷，免疫下調(diào)功能失常導(dǎo)致疾病發(fā)生，分為家族性HLH（family hemophagocytic lymphohistiocytosis，fHLH）和免疫缺陷綜合征相關(guān)HLH［2］，發(fā)病年齡最早可在宮內(nèi)發(fā)生［3］。sHLH 可繼發(fā)于感染（細菌、病毒如EB病毒、支原體等）、腫瘤、免疫疾病、藥物等疾病。感染相關(guān)HLH 是常見的sHLH形式，常見誘因為EB病毒感染［1］；2019年北美HLH 專家聯(lián)盟提出新分類系統(tǒng)，分為fHLH、風(fēng)濕免疫相關(guān)HLH、惡性腫瘤相關(guān)HLH、免疫功能低下相關(guān)HLH 以及用藥相關(guān)HLH 等［4］。原發(fā)性或繼發(fā)性因素導(dǎo)致的細胞毒性T淋巴細胞與自然殺傷細胞功能缺陷、體內(nèi)免疫下調(diào)功能失常、細胞因子風(fēng)暴是HLH 的終末通路，其中CD8+T 細胞和干擾素（interferon γ，IFN-γ）是炎癥風(fēng)暴中的關(guān)鍵要素之一［5］。本病例基因檢測未見異常；雖沒有找到確定的病原，但母親產(chǎn)前發(fā)熱、羊膜絨毛膜炎，患兒骨髓細胞學(xué)檢查各階段細胞內(nèi)均有中毒顆粒，提示本病例繼發(fā)于感染。

目前國內(nèi)外該病的診斷治療多參照HLH-2004診療指南［6］。其診斷標準包括：①發(fā)熱超過1周以上；②脾腫大；③血常規(guī)2～3系降低，血紅蛋白＜100 g/L，血小板＜100×109個/L，中性粒細胞＜1×109個/L；④甘油三酯≥3 mmol/L 或纖維蛋白原血≤1.5 g/L；⑤骨髓、淋巴結(jié)、腦脊液、脾中發(fā)現(xiàn)噬血細胞而無惡變組織；⑥自然殺傷細胞活性降低或者缺乏；⑦鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性CD25≥2 400 U/mL。以上8 條標準中滿足5 條及以上即可診斷，若不到5 條符合分子診斷也可診斷，所以早期完善基因全外顯子檢查非常重要。本病例有發(fā)熱、肝脾腫大、全血三系減少、低纖維蛋白原血癥、骨髓細胞學(xué)檢查見噬血組織細胞、血鐵蛋白≥500 μg/L、可溶性CD25≥2 400 U/mL；符合7 條診斷標準，故噬血細胞綜合征診斷明確。

該病臨床表現(xiàn)多樣，臨床上遇到類似敗血癥、肝功能損害伴膽汁淤積、血液系統(tǒng)三系減少，尤其是輸血效果不滿意者，需警惕該病，盡早完善基因、鐵蛋白、可溶性CD25、骨髓細胞學(xué)等檢查以明確診斷。另外由于該病起病急，進展快，各項指標出現(xiàn)異常的時間不同，早期的實驗室指標陰性并不能完全除外本病，需要復(fù)查。IFN-γ是HLH 炎癥風(fēng)暴中的關(guān)鍵致病因子，最近有研究使用結(jié)核桿菌感染TB-IFN-γ釋放試劑盒成功檢測系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者離體血液IFN-γ，IFN-γ可以作為SLE相關(guān)HLH診斷生物標志物［7］。該患者母親有SLE 病史，雖患兒自身抗體滴度不高，仍需警惕免疫因素影響，但由于試劑盒限制未能完善IFN-γ檢查，需隨訪。血清鐵蛋白與CD25 的比值在感染相關(guān)HLH 較高［8］，而在血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)HLH 中相對較低，可用于鑒別診斷［4］。研究報道低蛋白血癥、高水平乳酸脫氫酶和白介素-10（interleukin 10，IL-10）均可作為不良預(yù)后因素，預(yù)測HLH患者結(jié)局［9］。

HLH 的治療包括病因治療、激素、化療、丙種球蛋白、造血干細胞移植及對復(fù)發(fā)、難治性患者的靶向藥物治療等。據(jù)一項全球多中心的研究顯示，2018 年11 月美國食品藥品管理局批準上市的全人源化IgG1抗IFN-γ單克隆抗體Gamifant（亦稱emapalumab）是目前唯一獲批用于治療pHLH 的藥物，可用于新生兒及以上人群的治療［10］。該藥物運用于新生兒的臨床經(jīng)驗及能否應(yīng)用于早產(chǎn)兒仍需進一步探討研究。目前研究認為可能治愈pHLH的唯一治療手段是造血干細胞移植，其應(yīng)用指征包括：持續(xù)自然殺傷細胞功能障礙；已證實為fHLH的患者；復(fù)發(fā)性或難治性HLH；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的HLH患者［1］。

本病例治療體會：①繼發(fā)于感染的sHLH 需早期給予積極有效的抗感染治療。該病例血常規(guī)白細胞偏低，降鈣素原（procalcitonin，PCT）正常，骨髓細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)有中毒顆粒，給予抗生素治療后熱退，提示如果沒有明確的病毒學(xué)依據(jù)，單從血常規(guī)白細胞低不能說明就是病毒感染，需要警惕重癥細菌感染。②急性期血常規(guī)三系減少，凝血異常，病情危重變化快，單次輸血效果不滿意，為降低病死率及后遺癥，治療過程中需密切監(jiān)測血常規(guī)及凝血功能，甚至1 d內(nèi)需要復(fù)查2～3次。③本病例在使用地塞米松抗炎治療過程中出現(xiàn)了新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，是激素的不良反應(yīng)還是噬血在腸道的炎癥表現(xiàn)，無法鑒別又存在治療矛盾時，停用激素3 d待血便消失，腸鳴音恢復(fù)，繼續(xù)予地塞米松10 mg/m2治療，禁食1周恢復(fù)喂養(yǎng)，加奶順利，最終避免并發(fā)腸穿孔等并發(fā)癥。④按照HLH-2004 治療方案，激素的初始治療方案應(yīng)為8周，但是鑒于激素在早產(chǎn)兒的使用限制，本病例激素療程4周，出院后仍需密切隨訪，防止復(fù)發(fā)。

總之，早期診斷、早期干預(yù)、密切監(jiān)護有助于改善預(yù)后。治療不能照搬HLH-2004 國際指南，早產(chǎn)兒HLH的治療方案仍需進一步探討。