楊京華， 黃建山， 原丹， 莊森， 鄭澤宇， 李旭薇， 陳芯瑩，邱榮仙， 張靜， 郭建文， 張忠德

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120；2.廣東省中醫(yī)院呂英名醫(yī)工作室，廣東廣州 510120；3.廈門市中醫(yī)院，福建廈門 361000；4.福州市中醫(yī)院，福建福州 350001；5.福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院，福建福州350003；6.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建福州 350004；7.莆田醫(yī)學院附屬醫(yī)院，福建莆田 351100）

2021年9月，福建莆田、廈門發(fā)生新型冠狀病毒Delta 變異株的感染疫情，不同于既往兒童感染率低[1-3]，該輪疫情中14歲以下兒童感染者共115例，其中福建莆田87例，廈門28例。本研究對回顧性采集的住院病歷臨床資料進行系統(tǒng)分析，以評價兒童新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的中醫(yī)診治療效，為中醫(yī)藥臨床診治兒童COVID-19提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例來源本研究病例為2021年9月福建莆田、廈門兩地年齡≤14歲且確診新型冠狀病毒（Delta毒株）感染的患兒，共115例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》[4]的診斷標準，經(jīng)病毒基因測序，確定為Delta毒株。

1.2.2 納入標準 ①于2021年9月在福建莆田、廈門兩地確診為新型冠狀病毒感染，且經(jīng)病毒基因測序，確定為Delta 毒株；②年齡≤14歲；③病歷資料完整的患兒。

1.2.3 排除標準 ①不符合納入標準的患兒；②病歷資料存在嚴重缺失的患兒。

1.3 資料收集使用統(tǒng)一、規(guī)范的數(shù)據(jù)提取表格采集病例住院信息。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的一線臨床醫(yī)生進行信息采集，包括患兒基本信息（年齡、性別、流行病學史、既往史）、臨床癥狀、舌象、疾病分型、入院時間、發(fā)病時間、住院天數(shù)、發(fā)病時體溫、熱程、疾病期、從鼻咽/口腔拭子新型冠狀病毒核酸檢測陽性到轉為陰性的天數(shù)、中醫(yī)證型、中藥處方、常規(guī)輔助檢查等。數(shù)據(jù)校對正確后，由數(shù)據(jù)管理員、臨床醫(yī)師等共同鎖定數(shù)據(jù)。

“住院天數(shù)”定義為入院當天至出院日的天數(shù)；“疾病期”定義為發(fā)病日至出院日的天數(shù)（發(fā)病日：無癥狀感染者的發(fā)病日定義為核酸陽性的日期，有癥狀者定義為最早出現(xiàn)臨床癥狀的日期）；“核酸轉陰”定義為連續(xù)兩次鼻咽/口腔拭子新型冠狀病毒核酸檢測陰性（兩次核酸檢測時間間隔大于24 h）；“核酸轉陰時間”定義為入院當天到核酸轉陰的第1 次鼻咽/口腔拭子的日期的時間?！盁岢獭倍x為從發(fā)熱（腋溫≥37.3 ℃）開始到腋溫正常的第1天（并且隨后3 d腋溫均＜37.3 ℃）。

中醫(yī)癥狀及計分方法：參考《中醫(yī)臨床診療術語-證候部分》[5]、《中醫(yī)臨床常見癥狀術語規(guī)范》[6]對患兒住院期間的癥狀、體征信息進行采集，并統(tǒng)一采用以下方法計分。（1）舌象計分：舌質淡紅計0 分，舌苔薄白計0 分，舌色異常計1 分，舌體異常計1分，苔色異常計1分，苔少/花剝計1 分，苔厚/苔膩計1 分。（2）發(fā)熱計分：體溫37.3～38.0 ℃計1 分，體溫38.1～39.0 ℃計2 分，體溫大于39.1 ℃計3 分。（3）咳嗽計分：“無咳嗽”計0分，“偶咳/少許咳嗽”計1分，“咳嗽，但不影響睡眠”計2 分，“咳嗽劇烈，影響睡眠”計3 分。（4）神志計分：“正常”計0 分，“煩躁/嗜睡”計1 分。（5）胃納計分：“好/正常/一般”計0 分，“差/欠佳”計1 分。（6）睡眠計分：“睡眠好/一般”計0 分，“睡眠欠佳/不安/差”計1 分。（7）小便計分：“小便正常”計0 分，“小便異?！庇? 分。（8）大便計分：“大便正?！庇? 分，“大便性狀改變”計1 分，“大便頻次改變”計1 分。（9）咳痰、鼻塞/流涕、乏力、惡風寒、頭痛、身痛、汗出、鼻衄、氣促、目赤、咽痛、咽癢、口干/咽干、嗅覺減退/喪失、味覺減退/喪失、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐19 項癥狀，“有”則計1 分，“無”計0 分。對入院時、治療第7天、治療第14天的中醫(yī)癥狀進行計分并分析。

中醫(yī)證型：根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[4]結合全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材《溫病學》，采集入院記錄中的“中醫(yī)證型”，對“辨證不適用”者進行保留。

1.4 統(tǒng)計方法應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率或構成比表示，計量資料（均呈正態(tài)分布）以均數(shù)± 標準差（Mean ±SD）表示。一般資料、癥狀、治療情況等采用描述性分析；對入院時、治療第7天、治療第14天的中醫(yī)癥狀積分采用單因素重復測量方差分析（Oneway Repeated Measures ANOVA），整體差異有統(tǒng)計學意義時進行兩兩比較分析，以觀察各個時間點的差異，檢驗水準為α=0.05（雙側檢驗）。

2 結果

2.1 一般資料莆田、廈門共收治新型冠狀病毒感染患兒115例，其中莆田87例，廈門28例，所有患兒均納入本研究。115例患兒中，男66例（占57.39%），女49例（占42.61%），男童多于女童。患兒平均年齡（8.44±2.65）歲，年齡最小3歲，最大14歲，其中3～5+歲者23例（占20.00%），6～9+歲者56例（占48.70%），10～14歲者36例（31.30%）。有基礎疾病者10例（手術史4例，粒細胞缺乏/粒細胞減少病史2例，鼻炎/鼻竇炎、濕疹、G-6-PD缺乏、注意缺陷多動障礙、慢性胃炎病史各1例）；接受疫苗接種共7例，其中2例完成1 劑疫苗接種，5例完成2 劑疫苗接種。按西醫(yī)臨床診斷標準，輕型61例，普通型54例，有83例出現(xiàn)肺部影像改變（占72.20%）。

2.2 流行病學史調查明確家庭聚集病例暴露史者21例（占18.26%），社區(qū)接觸確診病例暴露史者13例（占11.31%），學校聚集病例暴露史者62例（占53.91%），流行病學史記錄不詳者19例（占16.52%）。

2.3 主要癥狀115例患兒中，2/3以上兒童有首發(fā)癥狀，最常見的首發(fā)癥狀（按頻率從高到低排列）是發(fā)熱、咳嗽、乏力、鼻塞流涕，其占比分別為39.13%、24.35%、10.43%、7.83%。病程中有76例患兒出現(xiàn)發(fā)熱（76/115，66.09%，具體見表1），其中8例患兒在熱退3 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，其中2例合并細菌感染、2例合并支原體感染，4例考慮與新型冠狀病毒感染的病程相關。除了上述四大癥狀以外，部分患兒還有頭暈頭痛、咽干咽痛、惡心嘔吐、腹瀉、腹部不適、納差、聲音嘶啞、眼痛、肌肉酸痛、舌痛、胸悶等癥狀。

表1 115例新型冠狀病毒感染患兒發(fā)熱情況Table 1 Fever condition in 115 children with novel coronavirus infection

2.4 中醫(yī)證型分布及治療情況115例患兒均全程使用中藥治療，其中單純用中醫(yī)中藥治療69例（占60.00%），中西醫(yī)結合治療46例（占40.00%），西藥主要使用干擾素α-2b（霧化吸入）、益生菌、抗組胺藥等。

2.4.1 中醫(yī)證型分布 入院時明確辨證為濕熱蘊肺證67例（58.26%），肺衛(wèi)郁熱證10例（8.70%），寒濕郁肺證15例（13.04%），其他少見證型有風熱犯肺、肺胃熱盛；后期、康復期辨證為肺脾氣虛證33例（28.70%），氣陰兩虛證58例（50.43%）。

2.4.2 中藥使用情況 所有115例患兒均使用中藥，98%患兒全程服用中藥，最短服用中藥天數(shù)為6 d，最長服用中藥天數(shù)為39 d。辨證論治方面，整體上以宣表化濕、清熱解毒為主要治法。參考“三藥三方”進行處方調整。疾病早期（病程1周左右）使用協(xié)定處方者51例（占44.35%），協(xié)定處方的主要組成為：藿香9 g，厚樸6 g，姜半夏9 g，茯苓10 g，蒼術9 g，陳皮9 g，柴胡9 g，黃芩6 g，連翹10 g，桔梗6 g，青蒿6 g，紫蘇葉6 g；麻杏石甘湯加減12例（占10.43%）；清肺排毒湯加減12例（占10.43%）。入院10 d 左右，部分患兒仍舌紅苔黃膩者，改用“上焦宣痹湯”（《溫病條辨》）加減者56例（占48.70%）。后期、康復期患兒以益氣養(yǎng)陰、清熱化濕解毒為主要治法者58例（占50.43%），其中，使用沙參麥冬湯加減者10例，生脈散加減（太子參15 g，麥冬15 g，神曲6 g，炒麥芽10 g，焦山楂10 g，生甘草5 g，烏梅3 g）者34例，沙參麥冬湯合黃芪生脈飲加減者14例；以健脾益氣為主要治法者33例（占28.70%），其中以陳夏六君子湯加減者18例，參苓白術散加減者15例。

2.5 療效評價

2.5.1 病情變化情況 115例患兒均預后良好，均未轉重癥。

2.5.2 住院天數(shù)、核酸轉陰時間、疾病期 115例患兒的平均住院時間為（19.75±6.70）d，核酸轉陰時間為（16.41 ± 7.33）d，疾病期為（21.30 ± 6.97）d。結果見表2。

表2 115例新型冠狀病毒感染患兒住院天數(shù)、核酸轉陰時間和疾病期情況Table 2 Hospitalization days，negative-conversion time of nucleic acid and illness period of 115 children with novel coronavirus infection

2.5.3 主要癥狀改善情況 治療后，癥狀改善最快的是“發(fā)熱”和“乏力”，其次是“鼻塞流涕”和“咳嗽”，結果見表3。

表3 115例新型冠狀病毒感染患兒主要癥狀改善情況Table 3 Improvement of primary symptoms in 115 children with novel coronavirus infection

2.5.4 中醫(yī)癥狀積分治療前后比較 采用單因素重復測量方差分析，球形檢驗（Mauchly’s Test of Sphericity）結果顯示，χ2=9.30，P=0.01，不滿足球 形 假 設； 且epsilon（ε）=0.94， 故 使 用Greenhouse-Geisser 方法進行校正后的總體判斷，差異有統(tǒng)計學意義[F（1.85，211.31）=67.08，P＜0.001]。Bonferroni 多重比較結果顯示，治療第7天、治療第14天的中醫(yī)癥狀積分均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）；而治療第14天與治療第7天的中醫(yī)癥狀積分比較也有下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。結果見表4。

表4 115例新型冠狀病毒感染患兒治療前后中醫(yī)癥狀積分比較情況Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in 115 children with novel coronavirus infection before and after treatment

2.6 安全性評價治療后出現(xiàn)轉氨酶升高者3例。第一例為8歲男性患兒，診斷為新型冠狀病毒肺炎（普通型），合并肺炎支原體感染，入院查肝功能正常，中藥擬薏苡竹葉散合升降散加黃芪、重樓等治療，入院5 d后復查肝功能，提示谷丙轉氨酶（ALT）為478.8 U/L，谷草轉氨酶（AST）為228.5 U/L，停藥后肝功能指標改善。第二例為9歲男性患兒，診斷為新型冠狀病毒肺炎（普通型）、單心室術后、大動脈轉位、單心房待排、重度營養(yǎng)不良，長期服用阿司匹林，入院時肝功能正常，中藥擬麻杏甘石湯加烏梅、黃芩等治療，治療10 d 后復查肝功能，提示ALT 為318 U/L，AST 為186 U/L，停用中藥及口服谷胱甘肽護肝治療后好轉。第三為例13歲女性患兒，診斷為新型冠狀病毒肺炎（輕型），入院時ALT 為44.4 U/L，入院后補充診斷“甲狀腺功能亢進”，服用中藥的同時口服甲巰咪唑，治療10 d后ALT為64.0 U/L。

此外，有7例患兒入院時檢測尿酸升高，治療后尿酸較前稍有升高者2例，下降者5例；有1例治療過程中出現(xiàn)入睡困難、心胸煩悶，1 d 后癥狀消失；其余患兒均未出現(xiàn)消化道不適、胸悶心悸、肝腎功能損害等不良事件。

3 討論

本研究中福建莆田、廈門兒童新型冠狀病毒肺炎發(fā)病集中，在歷次局部疫情中，涉疫兒童的規(guī)模大、占比高，首先在小學、幼兒園爆發(fā)，其中明確學校聚集病例暴露史者62例，占53.91%。病情較輕，臨床分型為輕型、普通型，無重型及危重型患兒。發(fā)熱為常見的臨床癥狀，其他主要癥狀有干咳、乏力、鼻塞流涕等。

廈門地處福建省東南沿海，莆田位于福建省沿海中部，為典型的海洋性亞熱帶季風氣候，此次疫情發(fā)生在夏秋季節(jié)，氣候炎熱，雨熱同期。本組兒童病例表現(xiàn)出濕熱并重的證候特點，說明此次疫毒性質以濕熱為主，與當?shù)氐臍夂蛱攸c相關。其核心病機為濕熱疫毒郁遏衛(wèi)氣，主要病位在肺、脾，早期辨證以濕熱蘊肺證為主，后期、康復期以肺脾氣虛證、氣陰兩虛證為主。

中藥在“三藥三方”基礎上，結合小兒稚陰稚陽、脾常不足的生理特點，以及當?shù)氐臍夂蛱攸c進行化裁，制方選藥遵循了早期“輕以去實”的原則[7]，以宣表化濕、清熱透邪為法，中后期扶正以祛邪為原則，以益氣養(yǎng)陰、清熱化濕為主要治法。本組患兒中藥使用率達100%，且絕大部分全程使用中藥。經(jīng)過治療，所有患兒預后良好，無一例轉重癥。發(fā)熱、乏力癥狀很快獲得改善，平均熱程為（2.34 ± 1.77）d，乏力消失時間為（2.56 ± 1.36）d；治療后中醫(yī)癥狀積分逐漸下降，說明中藥在改善Delta 變異株新型冠狀病毒肺炎癥狀方面有一定作用。本組患兒平均住院時間為（19.75±6.70）d，最長住院時間為39 d，平均核酸轉陰時間（16.41±7.33）d，最長36 d。與既往文獻報道[8-9]比較，核酸仍持續(xù)陽性較長時間，導致平均住院吋間延長，與已報道的成人Delta 變異株新型冠狀病毒肺炎的情況相似[10]。

本研究對中藥的安全性進行了較完整的記錄，總體安全性良好，有個別患兒出現(xiàn)轉氨酶升高，雖不能確定是否與中藥有關，但提示有必要關注中藥治療兒童新型冠狀病毒肺炎的安全性，定期監(jiān)測肝腎功能非常重要。

本研究為多中心回顧性分析，未進行相應的平行對照研究，對客觀評價中醫(yī)藥治療Delta 變異株新型冠狀病毒肺炎的療效帶來局限性。就目前的分析結果來看，中藥能夠促進中醫(yī)證候好轉，對穩(wěn)定病情有一定作用。根據(jù)對福建Delta 毒株感染患兒的辨證及處方分析，國家方案對兒童患者的整體辨證論治具有指導價值，同時還要三因制宜，以充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用。福建兒童Delta 變異株新型冠狀病毒肺炎呈現(xiàn)一些特殊的臨床特征，發(fā)熱比例相對較高，核酸轉陰時間較長。而核酸轉陰時間長給兒童新型冠狀病毒肺炎的防控帶來挑戰(zhàn)，因此積極尋找核酸轉陰的影響因素及其內在機制，探索中醫(yī)藥在促進核酸轉陰方面的積極作用，是未來研究的重要內容之一。