趙 栩，李自瓊，歐喻瑩，郭 丹

在肝硬化病程中免疫功能逐漸減退，患者在病原體復(fù)雜的醫(yī)院環(huán)境中高度易感，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，影響生活質(zhì)量，加重疾病負(fù)擔(dān)[1-3]。研究表明，與非院內(nèi)感染患者比，醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomial infection，NI)的肝硬化患者病死率增加4倍[4]。隨著全球肝硬化患者多重耐藥病原體(multi-drug resistant organisms，MDROs)流行引發(fā)的感染發(fā)生率逐年增加，初始的抗生素應(yīng)用策略也逐漸暴露出弊端，增加了臨床感染治療和抗生素用藥管理的難度[5,6]。因此，早期識(shí)別高危院內(nèi)感染患者是進(jìn)行科學(xué)預(yù)防和干預(yù)的先決條件，對(duì)改善肝硬化患者預(yù)后具有重要的臨床意義。目前，對(duì)于肝硬化患者NI的研究主要在影響因素探究階段，仍需要進(jìn)一步探索感染風(fēng)險(xiǎn)的客觀量化指標(biāo)。本研究旨在開(kāi)發(fā)一幅客觀的、精準(zhǔn)的和可操作的評(píng)分列線圖，用于早期篩查肝硬化患者中院內(nèi)感染高危人群，以期為臨床預(yù)見(jiàn)性干預(yù)和決策制定提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來(lái)源 本研究招募了2016年1月～2020年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院接受治療的肝硬化患者。收集和回顧性分析病歷數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言原則。所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、內(nèi)窺鏡和影像學(xué)檢查診斷，年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：惡性腫瘤、入院時(shí)接受過(guò)抗生素、皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑治療、存在感染、存在嚴(yán)重的肝外合并癥，如嚴(yán)重的外傷、心臟病或肺部疾病、腦出血或腦梗塞、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染或妊娠。

1.2 資料收集 通過(guò)電子病歷系統(tǒng)和紙質(zhì)病歷手機(jī)數(shù)據(jù)，由2名研究組成員共同完成。基線信息包括：人口學(xué)特征、4～12個(gè)月內(nèi)住院史、合并癥；與疾病相關(guān)信息：肝硬化病因、并發(fā)癥和治療方案；實(shí)驗(yàn)室參數(shù)：血液和血生化指標(biāo)；感染相關(guān)信息：感染部位、病原體種類(lèi)和抗生素應(yīng)用及其耐藥性。此外，我們還計(jì)算了終末期肝病模型評(píng)分(model for end-stage liver disease，MELD)[7]和Child-Pugh評(píng)分(Child-Turcotte-Pugh score，CTP)[8]。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)與定義 門(mén)靜脈高壓癥、靜脈曲張出血[9]、 腹水[10]、 肝性腦病[11]、 肝肺綜合癥[12]、腎功能損害等并發(fā)癥的定義和診斷參考有關(guān)指南標(biāo)準(zhǔn)[13]。NI和多重耐藥菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]和《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標(biāo)準(zhǔn)定義-國(guó)際專(zhuān)家建議》[14]。各種感染的定義和診斷參照中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)[15]和美國(guó)疾病預(yù)防控制中心等制定的指南標(biāo)準(zhǔn)[16]。

2 結(jié)果

2.1 感染類(lèi)型和病原學(xué)情況 見(jiàn)表1。

表1 131例NI患者感染類(lèi)型和病原菌情況

2.2 單因素分析情況 本研究納入503例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者，其中確診NI者131例(26.0%)；單因素分析顯住院時(shí)間、器官輔助治療、MELD評(píng)分、總膽紅素、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)等因素為肝硬化患者發(fā)生NI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 肝硬化患者發(fā)生NI的單因素分析

2.3 多因素分析情況 經(jīng)逐步回歸分析，建立醫(yī)院內(nèi)感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素回歸方程，Log(院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn))=-4.557+0.568×(侵入性操作)+0.988×(是否合并腹水)+0.272×(PLR比值)+0.175×(MELD分值) 。結(jié)果顯示，侵入性操作、腹水 、高PLR和高M(jìn)ELD 評(píng)分在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，為肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 多元Logistic分析結(jié)果

2.4 列線圖模型的建立與驗(yàn)證 我們根據(jù)多變量分析篩選出上述四個(gè)變量并開(kāi)發(fā)了一個(gè)預(yù)測(cè)列線圖(圖 1)，結(jié)果侵入性操作為7分，存在腹水為11分，PLR比值每升高0.5，總分增加1分，MELD評(píng)分每增加2分，總分增加4分。根據(jù)每個(gè)變量對(duì)應(yīng)的第一排分值相加，得到總分。再對(duì)照最下面一排的感染概率，即可得到患者院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)率值。當(dāng)患者得分為45分時(shí)，相應(yīng)的感染概率超過(guò)0.2%，即可被認(rèn)為為感染高?；颊摺２捎肂ootstrap 法重復(fù)抽樣2000次，對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，得出模型的C-index為0.845(95% CI：0.804～0.886，P<0.001)，大于 MELD 評(píng)分的0.819(P=0.025，圖2)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其靈敏度和特異度分別為 81.0% 和 71.4%。模型的Deviance x2=402.343 (P=0.999)，Pearson x2=478.1189 (P=0.688)，P值均大于0.05，說(shuō)明列線圖模型對(duì)本研究數(shù)據(jù)的擬合程度良好，說(shuō)明模型預(yù)測(cè)與實(shí)際觀察結(jié)果有良好的一致性，平均絕對(duì)誤差為0.006。結(jié)果表明該模型穩(wěn)定，校準(zhǔn)能力較高，預(yù)測(cè)效力可靠有效。決策曲線分析顯示，當(dāng)列線圖模型預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)閾值在0.07～0.86之間時(shí)，提高了臨床獲益。例如，當(dāng)肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的閾值為0.24時(shí)，列線圖模型預(yù)測(cè)提高了0.15的臨床獲益。

圖1 肝硬化患者醫(yī)院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

圖2 列線圖驗(yàn)證結(jié)果(a)：列線圖模型與MELD模型對(duì)比的ROC曲線分析；(b)：列線圖模型校準(zhǔn)曲線，點(diǎn)線：表觀曲線(未修正)，實(shí)線：偏差修正曲線，虛線：理想曲線，平均絕對(duì)誤差=0.006；(c)：列線圖模型與MELD模型決策曲線比較

3 討論

肝硬化患者是免疫功能缺陷和血流動(dòng)力學(xué)異常的高度脆弱人群，容易受到感染。住院增加了接觸病原菌甚至多重耐藥病原體的可能性。本組肝硬化患者院內(nèi)感染發(fā)生率為 26.0%，與先前報(bào)道的25%～35%一致[17，18]，是非肝硬化患者的4～5 倍，是住院患者中感染的高危人群。

綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)研究，本研究篩選出肝硬化患者與NI相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如MELD評(píng)分高[19，20]、存在腹水、接受過(guò)侵入性操作和PLR比值升高等。以往的研究主要集中在醫(yī)院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子對(duì)診斷和預(yù)后方面的臨床應(yīng)用，而建立便攜式工具作為量化指標(biāo)，臨床應(yīng)用方便。列線圖可以提供高精度信息，并以圖形方式表示當(dāng)前可用的預(yù)測(cè)效能。我們通過(guò)結(jié)合四個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素建立并驗(yàn)證了預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生NI的列線圖模型，結(jié)果顯示出出色的預(yù)測(cè)能力和臨床適用性。我們認(rèn)為，它可以幫助臨床醫(yī)生在早期篩查出感染風(fēng)險(xiǎn)高的患者，有利于快速和動(dòng)態(tài)地做出臨床決策。