謝鴻陽(yáng)， 趙弘軼， 丁 玉， 夏翠俏， 魏 微， 黃勇華

運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征(motor cognitive risk syndrome，MCRS)是一種癡呆前期綜合征，在非癡呆的老年人中，以主觀認(rèn)知減退及客觀證實(shí)的步態(tài)緩慢為主要特點(diǎn)[1]。MCRS往往被認(rèn)為是介于正常衰老和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)綜合征之間的一種過渡狀態(tài)[2]。主觀認(rèn)知障礙可能比MCI早15 y出現(xiàn)[3]，有主觀認(rèn)知功能障礙的患者，進(jìn)展為MCI及癡呆的概率明顯增高[4]。同樣，步速減慢可能早在MCI發(fā)病前12 y出現(xiàn)[5]，認(rèn)知功能正常的老年人，步速減慢是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能損害往往是同時(shí)存在的，他們有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，因此一些研究人員將兩者整合提出了新的概念如認(rèn)知衰弱、MCRS等。與MCI綜合征相比，MCRS不依賴于復(fù)雜認(rèn)知功能評(píng)估，更容易對(duì)社區(qū)老年人及入院患者進(jìn)行篩查[1]。

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)指由腦內(nèi)小動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈等結(jié)構(gòu)或功能障礙所導(dǎo)致的臨床、影像及病理學(xué)表現(xiàn)的綜合征。CSVD在老年人中很常見，臨床癥狀復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙為特征的認(rèn)知功能受損以及以步態(tài)障礙為特征的運(yùn)動(dòng)功能受損，最終嚴(yán)重影響患者的日常生活[7]。

然而，關(guān)于CSVD患者M(jìn)CRS的研究很少，因此為了評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)CSVD患者中MCRS的發(fā)生情況，研究本對(duì)醫(yī)學(xué)中心連續(xù)住院的CSVD患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)，以期進(jìn)一步加深對(duì)MCRS的理解。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本研究共納入2018年6月1日至2020年8月1日在解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)就診的130例60～80歲伴有腦白質(zhì)病變的CSVD患者(其中46例診斷MCRS)。所有患者接受了3 T的頭部MRI檢查。CSVD腦白質(zhì)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組公布的腦小血管疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。受試者或其家屬均簽署診療知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭部MRI檢查所得圖像，依據(jù)Fazekas量表評(píng)分≥1分，證實(shí)有CSVD存在；(2)在接受測(cè)試時(shí)不需要言語(yǔ)和行為上的幫助，能夠配合神經(jīng)心理學(xué)及運(yùn)動(dòng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腦梗死、腦出血、腦部腫瘤等疾??；(2)炎性反應(yīng)、代謝或中毒性腦病等引起的腦白質(zhì)病變；(3)阿爾茨海默病、帕金森病等導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退；(4)嚴(yán)重的精神類疾病，長(zhǎng)期服用精神類藥物；(5)存在行動(dòng)不便、抑郁和語(yǔ)言、視覺、聽覺障礙等不能配合檢查者；(6)合并嚴(yán)重的冠心病、慢性阻塞性肺部疾病、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎等其他系統(tǒng)疾病；(7)有MRI禁忌證者。所有參與者理解能力良好，可以提供準(zhǔn)確的一般信息。

1.2 研究方法

1.2.1 人口學(xué)資料和頭部MRI 人口學(xué)資料包括姓名、性別、年齡、教育年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和共存疾病數(shù)量(高血壓病、心絞痛、心肌梗死、高脂血癥、糖尿病、偏頭痛和跌倒史)。

高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測(cè)量血壓收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。高脂血癥定義為總膽固醇≥6.22 mmol/L和(或)三酰甘油≥2.26 mmol/L。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后或葡萄糖負(fù)荷2 h血糖≥11.1 mmol/L。偏頭痛診斷根據(jù)中國(guó)偏頭痛防治指南[9]，冠心病、心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南中的標(biāo)準(zhǔn)[10]。

頭部MRI檢查應(yīng)用美國(guó)GE公司Signa HD-xt 3.0 T 超導(dǎo)性MRI系統(tǒng)，掃描序列包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、擴(kuò)散加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列和磁敏感加權(quán)成像。根據(jù)Fazekas量表對(duì)CSVD患者腦白質(zhì)病變負(fù)荷進(jìn)行分級(jí)[11]。根據(jù)嚴(yán)重程度分為“點(diǎn)狀病變”(1分)、“廣泛的腦室周圍及深部腦白質(zhì)損傷”(2分)和“彌漫融合性的白質(zhì)高信號(hào)”(3分)。Fazekas評(píng)分1分納入低負(fù)荷組，2分納入中負(fù)荷組，3分納入高負(fù)荷組。具體MRI分級(jí)圖像見圖1。

圖1 3例CSVD患者M(jìn)RI。T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列成像。1a示側(cè)腦室前后角點(diǎn)片狀白質(zhì)病變，F(xiàn)azekas評(píng)分1分，納入低負(fù)荷組；1b示廣泛的側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)病變，F(xiàn)azekas評(píng)分2分，納入中負(fù)荷組；1c示彌漫融合性的白質(zhì)病變伴腔隙性梗死灶，F(xiàn)azekas評(píng)分3分，納入高負(fù)荷組

1.2.2 單任務(wù)及雙重任務(wù)行走 應(yīng)用便攜式步態(tài)分析儀IDEEA(美國(guó)MiniSun LLC 公司)進(jìn)行單任務(wù)行走(single-task walking，STW)，隨后在STW的基礎(chǔ)上增加了認(rèn)知負(fù)荷，形成了運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知雙重任務(wù)(dual-task walking，DTW)。要求參與者STW時(shí)以平常走路的速度直線行走30步，DTW 時(shí)以平常走路的速度直線行走的同時(shí)進(jìn)行90、95、100或105為起始數(shù)(隨機(jī)選擇) 逐步減3的遞減運(yùn)算，并大聲說出來，直至行走30步，如Radovanovi′c等[12]既往的報(bào)道。在執(zhí)行DTW過程中，要求認(rèn)知任務(wù)盡可能準(zhǔn)確。每次實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)和終點(diǎn)都有標(biāo)記。為了排除行走前后加速及減速對(duì)步態(tài)的影響，本研究取中間25步的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，得到STW及DTW條件下的步速。為評(píng)估DTW對(duì)步速的影響程度，避免系統(tǒng)誤差，我們引入了雙重任務(wù)效應(yīng)(dual-task cost，DTC)這一數(shù)據(jù)[13]，計(jì)算公式為：DTC=(DTW速度-STW速度)/STW速度×100%。

1.2.3 主觀認(rèn)知減退和運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征 主觀認(rèn)知功能減退主要通過以下問題中的任意一個(gè)進(jìn)行評(píng)判：(1)您目前如何評(píng)價(jià)自己的記憶力？可以回答優(yōu)秀、非常好、好、一般、差？(陽(yáng)性的回答包括一般或差)。(2)與1 y前相比，你認(rèn)為現(xiàn)在的記憶力比1 y前好，還是差不多，還是比1 y前差？(陽(yáng)性的回答為比1 y前差)。(3)在過去的1 m里，記憶問題干擾你的日?；顒?dòng)的頻率？可以回答每天、大多數(shù)日子、有些日子、很少或從不？(陽(yáng)性的回答包括每天、大多數(shù)日子或有些日子)[14]。

根據(jù)Verghese等所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，將MCRS定義為主觀認(rèn)知功能減退與步速減慢，并除外癡呆或行動(dòng)不便所引起的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)能力改變。根據(jù)既往研究，步速減慢被定義為單任務(wù)條件下，參與者按照通常步速行走，速度<1.0 m/s[15]。主觀認(rèn)知功能減退定義為參與者在上文所述記憶調(diào)查問卷結(jié)果呈陽(yáng)性。同時(shí)滿足上述兩個(gè)條件者進(jìn)入MCRS陽(yáng)性組，其余參與者進(jìn)入MCRS陰性組。

1.2.4 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 由一名經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)培訓(xùn)的工作人員對(duì)每例參與者進(jìn)行面對(duì)面的評(píng)估。所有參與者完成了一系列神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)，主要包括：(1)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)量表；(2)語(yǔ)言流暢性測(cè)試(verbal fluency test，VFT)，反應(yīng)執(zhí)行功能；(3)畫鐘測(cè)試(clock drawing test CDT)，反映視空間功能；(4)連線測(cè)驗(yàn)B(trail-making test-Part B，TMT-B)，反映執(zhí)行功能。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)及臨床資料比較 130例老年CSVD患者中，MCRS患者48例，占35.38%。兩組人群?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果見表1，兩組性別、年齡、共存疾病差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；MCRS陽(yáng)性組較MCRS陰性組教育年限更短(P=0.02)；MCRS陰性組和MCRS陽(yáng)性組間VFT和 MMSE量表評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。MCRS陽(yáng)性組的DTW速度顯著低于MCRS陰性組(P<0.01)，DTC則高于MCRS陰性組(P=0.01)。

表1 兩組CSVD患者人口學(xué)及臨床資料的比較

2.2 不同白質(zhì)病變認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能比較 白質(zhì)病變不同負(fù)荷組間，VFT、CDT、TMT-B、MMSE差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)，隨著CSVD負(fù)荷的增加，認(rèn)知功能逐漸下降。運(yùn)動(dòng)功能中，DTW速度組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，隨著白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分增高，參與者行走速度明顯減慢；DTC在各CSVD負(fù)荷組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)(見表2)。

表2 不同白質(zhì)病變負(fù)荷組CSVD患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能比較

2.3 二元Logistic回歸分析 將單因素組間存在差異的變量納入多因素Logistic回歸分析后，結(jié)果顯示，VFT、DTW速度、DTC及 MMSE是MCRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著VFT、MMSE、DTW速度減低，DTC增大，出現(xiàn)MCRS的概率升高。在調(diào)整了年齡、性別、教育程度、伴隨疾病后，上述因素仍為MCRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 兩組CSVD患者Logistic回歸分析

3 討 論

在一項(xiàng)針對(duì)17個(gè)國(guó)家的26 802例老年人的分析中指出，MCRS的患病率為9.7%[1]，與認(rèn)知功能下降及罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。另一項(xiàng)納入3個(gè)國(guó)家11000例社區(qū)老年人的研究中，約7.0%參與者符合MCRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。而在我們的研究中，CSVD患者M(jìn)CRS發(fā)生率約為35.38%，顯著高于社區(qū)老年人群。雖然這種高發(fā)病率可能與本研究為單中心研究且樣本量較少相關(guān)，但也提示了對(duì)CSVD患者M(jìn)CRS評(píng)估的重要性。

此外，我們研究中也發(fā)現(xiàn)MCRS陽(yáng)性患者的白質(zhì)病變程度比陰性患者更重?；贔azekas評(píng)分將CSVD患者分為3組(見表2)，我們發(fā)現(xiàn)隨著白質(zhì)病變的負(fù)荷增加，患者的認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)能力均有明顯減退。這與部分研究結(jié)果類似，廣泛的白質(zhì)病變與某些臨床癥狀(如認(rèn)知障礙、上下肢功能障礙等)密切相關(guān)[17]。但一項(xiàng)印度的研究得出了不一致的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)是腔隙性梗死，而不是白質(zhì)病變，與MCRS顯著相關(guān)[18]。另一項(xiàng)研究也指出老年人中普遍存在的白質(zhì)病變與MCRS的發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)，這提示白質(zhì)病變以外的血管機(jī)制可能在MCRS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[19]。

根據(jù)中心容量共享理論[20]，即注意力資源在容量上是有限的，當(dāng)2個(gè)注意力需求的任務(wù)同時(shí)執(zhí)行時(shí)，注意力資源分配到2個(gè)任務(wù)上，將導(dǎo)致至少1個(gè)任務(wù)的表現(xiàn)下降，這是日常生活能力不足的早期現(xiàn)象。既往我團(tuán)隊(duì)的研究證實(shí)，CSVD患者在2個(gè)任務(wù)同時(shí)執(zhí)行的情況下，更容易出現(xiàn)步態(tài)及步速的異常[21]。因此，為早期發(fā)現(xiàn)步態(tài)異常，本研究在STW的基礎(chǔ)上增加了認(rèn)知負(fù)荷，形成了運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知雙重任務(wù)(DTW)。

單因素分析表明MCRS陽(yáng)性患者DTW速度顯著低于對(duì)照組(見表1)。進(jìn)一步Logistic回歸也顯示了DTW速度是MCRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。雙重任務(wù)測(cè)試是一種同步性檢測(cè)，它往往同時(shí)需要較高負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能。在這種大腦壓力測(cè)試下，CSVD患者更容易暴露出微小的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能異常[22]。2019年加拿大發(fā)表的一篇專家共識(shí)中也指出，認(rèn)知-運(yùn)動(dòng)間存在著顯著關(guān)聯(lián)，應(yīng)用雙重任務(wù)測(cè)試有助于更好的預(yù)測(cè)MCRS[23]。從發(fā)生機(jī)制上來講，前額葉皮質(zhì)和海馬是參與步態(tài)控制和導(dǎo)航的重要腦區(qū)，同時(shí)這些區(qū)域?qū)Ω呒?jí)認(rèn)知功能(如執(zhí)行功能等)也至關(guān)重要。因此當(dāng)多重負(fù)荷同時(shí)施加在這些區(qū)域時(shí)，步態(tài)及步速異常將更為明顯的表現(xiàn)出來[24]。因此雙重任務(wù)情況下行走速度減慢也可被視為MCRS步速減慢的重要依據(jù)。這將有助于早期識(shí)別CSVD患者步態(tài)改變，及早診斷MCRS，從而減少患者跌倒事件的發(fā)生，降低患者的死亡率。

CSVD患者單任務(wù)條件下可能伴有步態(tài)異常，因此為了明確DTW條件下步態(tài)改變情況，我們進(jìn)一步分析了患者DTC。與DTW速度一致，DTC同樣也是MCRS的獨(dú)立影響因素，MCRS組DTC顯著高于陰性組。近年來有研究對(duì)健康社區(qū)老年人、卒中及帕金森病患者等進(jìn)行了分析。Sparrow等指出[25]，與健康的年輕人相比，老年人有相同的基線反應(yīng)時(shí)間，但在行走過程中執(zhí)行相同的次要任務(wù)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間及雙重任務(wù)成本明顯增加。另一項(xiàng)研究中，Drake[26]應(yīng)用踝足矯形器 (AFO)糾正卒中后姿勢(shì)步態(tài)異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論在單任務(wù)還是雙重任務(wù)條件下，步態(tài)參數(shù)得到了一定改善，但并未降低DTC，這提示我們DTC受損后恢復(fù)周期更漫長(zhǎng)，這將對(duì)監(jiān)測(cè)患者步態(tài)改善提供重要依據(jù)。雖然我們研究發(fā)現(xiàn)了MCRS患者DTW步速調(diào)整能力下降，步速的變異度較陰性組明顯變大，但目前尚無研究大型研究進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。

有趣的是，在我們的研究中還發(fā)現(xiàn)隨著白質(zhì)負(fù)荷增加，DTC在三組間未見明顯差異，但組間對(duì)比卻發(fā)現(xiàn)，中低負(fù)荷組DTC顯著低于高負(fù)荷組(P<0.01)。近年來一項(xiàng)針對(duì)CSVD患者的研究與我們有著一致的結(jié)論[15]，這可能意味著DTC并不能在疾病最早期發(fā)生改變，當(dāng)疾病惡化到一定程度是才會(huì)顯著降低。但這需要更大樣本的研究進(jìn)一步分析才能得到更為準(zhǔn)確的結(jié)論。

在本研究中，多元Logistic回歸還發(fā)現(xiàn)MCRS陽(yáng)性患者VFT顯著低于MCRS陰性患者，這種差別即使在調(diào)整相關(guān)混雜因素后仍然存在。以往傳統(tǒng)VFT被認(rèn)為是語(yǔ)言功能的體現(xiàn)，但單純語(yǔ)言能力下降在CSVD患者中并不常見。近年來不少研究報(bào)道顯示，VFT完成涉及額葉的執(zhí)行功能、處理速度以及顳葉詞語(yǔ)儲(chǔ)備和記憶功能等多項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域[27]。我團(tuán)隊(duì)既往研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，CSVD患者在VFT、注意力及數(shù)字圖形轉(zhuǎn)換等反應(yīng)執(zhí)行功能方面較對(duì)照組存在顯著差異[28]。因此MCRS陽(yáng)性的CSVD患者中，無論是認(rèn)知功能的改變還是步態(tài)步速的改變，均與執(zhí)行功能存在顯著關(guān)聯(lián)，因此MCRS的早期評(píng)估，早期干預(yù)將對(duì)延緩執(zhí)行功能減退，改善生活治療提供重要幫助。

這項(xiàng)研究仍存在一定局限性。首先，本研究為單中心研究，總體樣本量偏小，陽(yáng)性病例數(shù)較少，可能影響多因素分析的準(zhǔn)確性。第二，縱向研究可能比橫斷面研究更有助于探究CSVD與MCRS的相關(guān)性以及影響其進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。在今后的研究中，我們將進(jìn)一步克服這些局限性，增加研究的可信性。

綜上所述，老年CSVD患者M(jìn)CRS的患病率可能較高，MCRS陽(yáng)性患者的CSVD負(fù)擔(dān)更重。MCRS陽(yáng)性組認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能表現(xiàn)顯著劣于MCRS陰性組，VFT、MMSE、DTW步行速度是MCRS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MCRS患者在DTW下行走速度更容易發(fā)生異常。DTW測(cè)試簡(jiǎn)單易行，是評(píng)估運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知干擾的有效手段，可以為臨床醫(yī)師提供常規(guī)檢查中不易發(fā)現(xiàn)的步態(tài)障礙，為早期診斷MCRS提供重要幫助。