張佳，馮獻林

(1.唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院 西藥房，河南 南陽 473400；2.唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院 內(nèi)科，河南 南陽 473400)

2 型糖尿病(T2DM) 為常見疾病，大部分患者早期通過口服磺脲類藥物加上控制飲食及運動可有效控制血糖，但隨著時間延長會引起磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效(SFS)，指病程在1 年以上T2DM 患者長期服用磺脲類降糖藥導(dǎo)致血糖不能控制。目前治療該疾病的主要手段是每天多次注射胰島素，但大部分患者難以接受該治療方法，且大劑量胰島素會引起高胰島素血癥，導(dǎo)致胰島素抵抗從而促進動脈粥樣硬化形成，嚴重危害患者身體健康。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，能改善胰島素抵抗，延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。因此，本研究旨在探討采用吡格列酮聯(lián)合甘精胰島素治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院倫理委員會審核比準，選取唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12 月收治磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 患者92 例，電腦隨機數(shù)字表法按照1∶1 配對原則分為對照組(N=46)及觀察組(N=46)。其中對照組男28 例，女18 例；年齡52 ～76 歲，平均(62.12±3.61) 歲；病情：T2DM 病程4 ～12 年，平均(8.13±1.26) 年。觀察組男26 例，女20 例；年齡53 ～77 歲，平均(63.08±3.42)歲；病情：T2DM 病程3 ～12 年，平均(8.34±1.17) 年。兩組一般資料均衡可比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準通過。

納入標(biāo)準：(1)2 型糖尿病采用《中國糖尿病防治指南》標(biāo)準診斷；(2) 已服用過大量磺脲類藥物(6 片/d或以上) 持續(xù)≥12 周；(3) 不曾使用胰島素治療的患者；(4)年齡≤80 歲；(5)認知功能正常，依從性好；(6)患者家屬知情同意本研究。

排除標(biāo)準：(1) 嚴重心血管疾??；(2) 肝、腎功能損害；(3) 對本研究相關(guān)藥物成分過敏者。

1.2 方法

兩組均停用原口服降糖藥物2 d，同時給予有關(guān)T2DM 知識教育結(jié)合科學(xué)飲食、運動指導(dǎo)治療。對照組給予皮下注射甘精胰島素( 宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，國藥準字S20210042，規(guī)格：300 U/ 支)，初始注射劑量2 U/ 次，單次藥物注射劑量≤40 U，1 次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上口服吡格列酮( 北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H20061297，規(guī)格：15 mg/ 片)，15 ～30 mg/ 次，1 次/d。胰島素劑量需根據(jù)血糖變化調(diào)整，隨著血糖良好控制逐漸調(diào)整胰島素用量至最小有效劑量。

兩組連續(xù)治療6 個月。

1.3 低血糖判定標(biāo)準

有典型低血糖癥或血糖＜3 mmol/L。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 采用葡萄糖氧化酶法檢測對比兩組治療前及治療6 個月后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、餐后2 h 血糖(2 h PG)。(2)采用化學(xué)發(fā)光法檢測對比兩組治療前及治療6 個月后胰島素用量。(3) 統(tǒng)計對比兩組治療前及治療6 個月后餐后2 hC 肽(2h CP)、空腹C肽(FCP)。(4)統(tǒng)計對比兩組治療前及治療6 個月后體質(zhì)量指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、生化法檢測血脂總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)。(5)統(tǒng)計對比兩組治療前及治療6 個月后血壓、胰島素分泌情況。(6)統(tǒng)計對比兩組治療前及治療6 個月后日常生活能力，以T2DM 生活質(zhì)量評量表(DMQLS)評估，得分越低，表示生活質(zhì)量越好。(7)觀察對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心嘔吐及低血糖等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前及治療6 個月后血糖指標(biāo)比較

治療前兩組HbA1c、FPG、2 h PG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療6 個月后兩組HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前及治療6 個月后血糖指標(biāo)比較(± s )

2.2 兩組治療前及治療6 個月后FCP、2 h CP 及胰島素用量比較

治療前、治療6 個月后兩組FCP、2 h CP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。治療6 個月后兩組FCP、2 h CP 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；觀察組在治療期間胰島素日用量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前及治療6 個月后FCP、2 h CP 及胰島素用量比較(± s )

2.3 兩組治療前及治療6 個月后血脂、體質(zhì)量指數(shù)變化比較

與治療前相比，治療6 個月后兩組TC、LDL-C、TG水平與體重指數(shù)均低于治療前，HDL-C 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；治療6 個月后觀察組TG 水平及體重指數(shù)均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；LDL-C、TC 水平兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。見表3。

表3 兩組治療前及治療6 個月后血脂、體質(zhì)量指數(shù)變化比較(± s)

2.4 兩組治療前及治療6 個月后血壓、胰島素分泌比較

治療前兩組收縮壓、舒張壓、空腹胰島素及餐后2 h胰島素對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)。與治療前相比，治療6 個月后兩組收縮壓、舒張壓、空腹胰島素及餐后2 h 胰島素均低于治療前，且觀察組低于對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前及治療6 個月后血壓、胰島素分泌比較(± s )

2.5 兩組生活質(zhì)量評分比較

治療前兩組生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；治療6 個月后兩組生活質(zhì)量評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量評分比較(± s)單位：分

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.52%) 低于對照組(21.74%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

目前，尚無特效藥可治療T2DM，研究表明，高血糖與T2DM 并發(fā)癥密切相關(guān)，血糖越高，T2DM 并發(fā)癥發(fā)生概率越高。SFS 是一種臨床現(xiàn)象，指糖尿病患者通過磺脲類藥物治療后有明顯改善，可經(jīng)過足量正確的使用某種磺脲類藥物治療一段時間后，逐漸或突然變?yōu)闊o效或效果不明顯。其具體發(fā)生機制尚不清晰，原因可能是降糖類藥物與β 細胞受體結(jié)合，大量釋放胰島素。而長期大量使用磺脲類藥物，降低了胰島β 細胞藥物受體親和力及數(shù)量，從而抑制藥物敏感性，患者機體長期處于高胰島素水平狀態(tài)下，會造成胰島β 細胞功能下降甚至衰竭。因此SFS 患者需盡快治療，讓高血糖狀態(tài)得到糾正，避免胰島β 細胞在長期高血糖狀態(tài)下受到嚴重損傷，使慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展得到減少或延緩。研究報道，吡格列酮可增加胰島素敏感性，降低胰島素抵抗效應(yīng)，主要通過結(jié)合和強化過氧化物酶增殖物激活受體增加多種基因編碼表達以增加胰島素在外周組織中的作用，進而調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，減少肝糖輸出。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個月后，觀察組HbA1c、FPG、2 h PG 低于對照組，且觀察組應(yīng)用胰島素量明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，表明應(yīng)用吡格列酮治療后能改善胰島素敏感性，可使磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效T2DM 患者胰島B 細胞負荷減輕，改善部分功能。有研究報道，吡格列酮可通過提高循環(huán)胰島素作用，降低胰島素抵抗來改善磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效T2DM 患者血脂代謝紊亂相關(guān)，從而脂肪合成減少。

研究結(jié)果顯示，觀察組TG 水平、體重指數(shù)、 收縮壓、舒張壓均低于對照組，HDL-C 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，揭示加服吡格列酮不會導(dǎo)致機體脂肪增多，從而不會增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，兩藥聯(lián)用能有效改善患者血脂、血壓水平。進一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.52%)低于對照組(21.74%)，生活質(zhì)量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，說明聯(lián)合用藥治療可提高生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，使用甘精胰島素加用吡格列酮治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM，可以良好控制血糖、減少胰島素用量、改善患者脂代謝紊亂，且治療方法簡單方便易于患者掌握，值得臨床推薦。但本研究仍有些局限性，如樣本例數(shù)較少、患者隨訪時間較短等，吡格列酮治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 的具體機制需進一步的基礎(chǔ)研究實驗證實。