王湘源 羅澤斌 陳曉東 楊凡

[摘要]支氣管哮喘以氣道炎癥、阻塞和重塑為特征，發(fā)病率高，尤其在發(fā)展中國家，是全球發(fā)病率和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最高的疾病之一。雖然對支氣管哮喘的預(yù)防、早期診斷和合理治療有廣泛的指導(dǎo)方針，但其在精確醫(yī)學(xué)中的價值非常有限。機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)已經(jīng)成為挖掘和集成大規(guī)模、異構(gòu)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)用于臨床實(shí)踐的有效方法，近年幾種 ML 方法被應(yīng)用于支氣管哮喘。然而，很少有方法對臨床實(shí)踐有重大貢獻(xiàn)。高分辨率 CT 掃描（HRCT）已被證明是一個有價值的工具，其提高了醫(yī)務(wù)人員對支氣管哮喘的認(rèn)識，目前已有研究表明，HRCT 在描述支氣管哮喘表型以及預(yù)測未來支氣管哮喘發(fā)病率方面發(fā)揮著重要作用。本文綜述 HRCT 和 ML 技術(shù)在支氣管哮喘中的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]支氣管哮喘;哮喘表型;高分辨率 CT;機(jī)器學(xué)習(xí)

[中圖分類號] R562.2+5[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0056-04

支氣管哮喘（簡稱哮喘）包括廣泛的患者表型，典型的特征是反復(fù)發(fā)作的氣道阻塞和可逆性氣流受限，通常具有慢性氣道炎癥和支氣管高反應(yīng)性的背景。5%～10%的哮喘患者表現(xiàn)出對常規(guī)治療有抵抗的嚴(yán)重癥狀，對患者及其家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。

在過去，哮喘的診斷通常僅僅根據(jù)癥狀來確定。然而，哮喘的診斷不應(yīng)該僅僅基于癥狀，目前尚無單一可靠的金標(biāo)準(zhǔn)，識別、治療和管理哮喘仍然面臨許多挑戰(zhàn)，如診斷不足和過度診斷、發(fā)病機(jī)制不明、缺乏統(tǒng)一的表型分類標(biāo)準(zhǔn)、高病死風(fēng)險和與惡化相關(guān)的高成本[4-6]。

利用高分辨率 CT 掃描（high resolution CT， HRCT）可以觀察到肺部的細(xì)微結(jié)構(gòu)，從而了解到不同程度肺氣腫、支氣管管壁增厚程度、肺變形情況及周圍血管變化等，可以更好地評估哮喘患者病情，有助于臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行精準(zhǔn)治療。近年來計算機(jī)操作的發(fā)展和“大數(shù)據(jù)”的快速發(fā)展極大地推動了人工智能（artificial intelligence， AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning， ML）技術(shù)及其在醫(yī)學(xué)等各個領(lǐng)域的應(yīng)用。AI/ML 在醫(yī)學(xué)上的使用發(fā)生了快速變化，特別是在醫(yī)學(xué)成像中，這些技術(shù)不僅用于快速疾病篩查，而且還用于提高診斷的準(zhǔn)確性和工作效率[7]。本文綜述 HRCT 和 ML 技術(shù)在哮喘中的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進(jìn)展。

1 HRCT在哮喘中的應(yīng)用

在目前的臨床實(shí)踐中，肺功能檢查對于評估哮喘的特征至關(guān)重要。然而，雖然其在評估呼吸性能以及容量和阻力范圍方面很有效，但不能告知臨床醫(yī)生患者局部肺氣腫或空氣滯留的程度。為了克服這一解剖學(xué)缺陷，可以使用定量 CT 分析，并且已經(jīng)在臨床中開展了廣泛的研究，以自動量化肺氣腫或空氣滯留的嚴(yán)重程度和分布，以及更精確地確定氣道疾病的特征。CT 掃描也可用于診斷哮喘相關(guān)疾病，如過敏性支氣管肺曲霉菌病、嗜酸性肺炎和嗜酸性肉芽腫合并多血管炎[8-9]。

近年來，人們越來越關(guān)注哮喘疾病嚴(yán)重程度的定量 CT 測量。哮喘患者特別是重癥哮喘患者的 CT 掃描主要表現(xiàn)為與大氣道形態(tài)學(xué)改變有關(guān)和提示小氣道功能障礙的癥狀，如局部過度充氣。尤其是對于較大氣道的定量分析，多數(shù)工作都集中在氣道壁厚度、管壁面積和管腔面積的 CT 測量上[10]。最近，一項(xiàng)關(guān)于重癥哮喘研究計劃小組的研究表明，對氣道重塑的基線成像評估可以區(qū)分哮喘不同表型，有助于預(yù)測未來縱向肺功能下降和哮喘加重[11]。用 CT 測量的總氣道計數(shù)減少與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)[12]?；诿芏鹊?CT 掃描分析可以客觀地量化空氣滯留和氣道重塑，重度失控哮喘患者存在明顯的空氣潴留和近端氣道重塑，CT 確定的三種未控制哮喘表型可能反映了患者疾病發(fā)展的不同階段的潛在發(fā)病機(jī)制[13]。肺變形異常與哮喘的重要轉(zhuǎn)歸有關(guān)，可能反映了潛在的空氣滯留和過度充氣導(dǎo)致的肺運(yùn)動異常[14]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，周圍肺血管的喪失（也稱為“肺血管修剪”）與哮喘嚴(yán)重程度和缺乏控制直接相關(guān)[15]。另一項(xiàng)研究證明，較小的小靜脈體積與哮喘嚴(yán)重程度有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)提出了嚴(yán)重哮喘（和/或其治療）與心臟形態(tài)縱向變化是否相關(guān)的問題[16]。盡管 HRCT 在哮喘方面的應(yīng)用已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但要評估定量成像的全部效用并了解其在哮喘臨床護(hù)理中的潛在作用，仍需更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 ML在哮喘篩查與診斷中的應(yīng)用

在一項(xiàng)回顧性出生隊列研究中，其使用電子健康記錄（electronic health records，EHR）和預(yù)先確定的哮喘標(biāo)準(zhǔn)，首次開發(fā)出一種用于兒童哮喘診斷的自然語言處理算法，該算法具有高敏感度、特異度以及陽性和陰性預(yù)測值。同樣的算法應(yīng)用于另一家醫(yī)院497名兒童（中位年齡2.3歲）的病歷，顯示出類似的結(jié)果，證實(shí)該算法在外部 EHR 系統(tǒng)中診斷兒童哮喘的有效性。進(jìn)一步的研究將強(qiáng)迫振蕩技術(shù)與 ML 算法相結(jié)合，得到幾個新的分類器，這些分類器接收器工作特性曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve， AUC）均大于0.9，可用于哮喘或限制性呼吸系統(tǒng)疾病的鑒別診斷。然而，該算法在成人隊列上需進(jìn)一步驗(yàn)證[17-18]。

雖然肺活量測定和支氣管激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用性越來越好，但其需要患者的充分合作，不能準(zhǔn)確地診斷哮喘患者。因此，不需要患者合作的非侵入性強(qiáng)迫振蕩技術(shù)與四種最大似然算法[k-最近鄰（k-nearest neighbor， KNN）、隨機(jī)森林、決策樹和基于特征的相異空間分類器]相結(jié)合，產(chǎn)生的最大似然分類器，可作為診斷哮喘氣道阻塞的有用和便攜工具。在四種算法中，KNN 算法的 AUC 最高，為0.91[19-20]。但是，應(yīng)在外部數(shù)據(jù)集上進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。

盡管缺乏哮喘的特異性生物標(biāo)志物，但通過結(jié)合多種方法和臨床數(shù)據(jù)可以提高其診斷水平。例如，一種新的人工智能系統(tǒng)（Mahalanobis-Taguch）是基于 ML 算法和從常規(guī)血液樣本中確定的幾個生物標(biāo)志物（如血小板分布寬度、白細(xì)胞計數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)）而開發(fā)的，利用哮喘患者的數(shù)據(jù)對該系統(tǒng)進(jìn)行訓(xùn)練，并對哮喘患者進(jìn)行了驗(yàn)證，分類正確率為94.15%[21-22]。進(jìn)一步證實(shí)了人工智能系統(tǒng)在臨床實(shí)踐中的有效性，可簡化哮喘的診斷。

3 ML在哮喘分類和評估中的應(yīng)用

哮喘是一種具有多種表型的異質(zhì)性疾病，必須正確區(qū)分才能精確預(yù)防和個性化治療。在臨床實(shí)踐中，肺活量測定和支氣管激發(fā)試驗(yàn)被用來評估患者氣流受限和高反應(yīng)性，從而識別某些哮喘表型，同時其也可以應(yīng)用嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)分析和呼出一氧化氮的分?jǐn)?shù)測量。然而，對哮喘表型的準(zhǔn)確鑒定還需要進(jìn)一步的研究[23]。

基于臨床治療和結(jié)果數(shù)據(jù)的預(yù)測追蹤算法來分析哮喘患兒的表型，4種表型的鑒定結(jié)果均優(yōu)于傳統(tǒng)的 ML 方法[24]。ML 算法也被用來根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度對哮喘表型進(jìn)行分類，特別是對包含人口學(xué)和臨床特征的問卷數(shù)據(jù)進(jìn)行潛在分類分析，將女性哮喘患者分為四種表型（控制的輕度哮喘、部分控制的中度哮喘、未控制的嚴(yán)重程度的哮喘和未控制的重度哮喘），并將男性哮喘患者分為三種表型（控制的輕度哮喘、控制不佳的嚴(yán)重哮喘和部分控制的重度哮喘）[25]。雖然這項(xiàng)研究提供了一種識別哮喘表型的更簡單的方法，但仍有局限性，例如缺乏肺功能測試的驗(yàn)證。在一項(xiàng)類似的研究中，使用集成、支持向量機(jī)和 KNN 三種最大似然算法對哮喘患者的喘鳴聲與哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)性進(jìn)行分析，喘鳴聲被認(rèn)為是哮喘嚴(yán)重程度的靈敏和特異的預(yù)測因子[26]。

4 ML在哮喘監(jiān)測和管理中的應(yīng)用

哮喘的病情加重和入院治療對患者的生活質(zhì)量和病死率有重要影響。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已被廣泛用于監(jiān)測和管理哮喘的惡化和入院。例如，使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來分析臨床數(shù)據(jù)并創(chuàng)建兒科哮喘嚴(yán)重程度評分，該評分表現(xiàn)出比兒科哮喘評分更好的性能，因此可以幫助控制兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中哮喘患兒的病情惡化[27-28]。有研究報道了4種最大似然算法（logistic 回歸、決策樹、樸素貝葉斯和感知器算法）在哮喘患者的576個嚴(yán)重加重事件的每日監(jiān)測數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的應(yīng)用，以預(yù)測哮喘的嚴(yán)重惡化。logistic 回歸模型取得良好的 AUC、靈敏度和特異度，在疾病治療中成功監(jiān)測哮喘控制水平，起到重要作用[29]。另外，醫(yī)生的專業(yè)知識與集合 ML 算法相結(jié)合來進(jìn)行哮喘控制，該模型的準(zhǔn)確率為91.66%，盡管該研究包含的影響哮喘控制的因素相對較少，但該模型可幫助臨床醫(yī)生及時制訂相應(yīng)治療計劃[30]?；谝陨辖Y(jié)果，幾種常見的監(jiān)督 ML 算法被進(jìn)一步用于分析哮喘患者移動健康研究的監(jiān)測數(shù)據(jù)，logistic 回歸模型和樸素貝葉斯分類器對控制水平的識別準(zhǔn)確率較高（AUC>0.87），提示該方法可為哮喘的治療提供有價值的參考[31]。然而，這些模型應(yīng)該使用更多樣化的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證，最好是基于客觀測量的數(shù)據(jù)，而不是自我報告。

5 ML在哮喘治療中的應(yīng)用

盡管關(guān)于 ML 在哮喘中的應(yīng)用有各種各樣的研究，但很少有研究報告將 AI/ML 系統(tǒng)應(yīng)用于該疾病的治療。最近一項(xiàng)研究表明，晚發(fā)、肺功能差、嗜酸性炎癥的患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性最高，而年輕、肥胖、嚴(yán)重氣流受限和輕度嗜酸性炎癥的女性患者的反應(yīng)性最低[32]。采用改進(jìn)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)開發(fā)的遺傳算法對80例輕、中度過敏性哮喘患者的抗炎和抗氧化的藏紅花治療效果進(jìn)行預(yù)測，在訓(xùn)練和測試階段，預(yù)測系統(tǒng)的準(zhǔn)確率均在99%以上，提示其可能適用于預(yù)測其他哮喘藥物的治療效果[33]。然而，這一預(yù)測系統(tǒng)的性能需要通過對更多其他類型哮喘患者的研究來證實(shí)。

6總結(jié)

近年來，ML 技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展迅速，幾種 ML 工具均在哮喘中得到了廣泛的研究和應(yīng)用。本文綜述 HRCT 和 ML 技術(shù)在哮喘的篩查和診斷、分類和評估、管理和監(jiān)測以及治療方面的最新進(jìn)展。HRCT 及 ML 的應(yīng)用可以彌補(bǔ)僅依據(jù)哮喘患者肺功能檢查與臨床癥狀進(jìn)行判斷的不足，從而輔助醫(yī)生決策以及指導(dǎo)臨床實(shí)踐。此外，這些技術(shù)還可用于分析患者對治療的不同反應(yīng)，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供治療指導(dǎo)，并建立傳染病流行期間慢性呼吸道疾病患者的管理系統(tǒng)。然而，關(guān)于 ML 工具的結(jié)果應(yīng)該謹(jǐn)慎地解釋和概括，在哮喘疾病的診斷和治療中，ML 技術(shù)還不能取代臨床醫(yī)生，還需要進(jìn)一步的研究來檢驗(yàn)其參數(shù)對 ML 模型構(gòu)建的影響，并用更大的樣本量和外部數(shù)據(jù)源來驗(yàn)證現(xiàn)有的研究結(jié)果。

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（收稿日期：2021-11-15）