徐飛 郭東凱 季士亮 江翊國(guó) 王誠(chéng)

[摘要]七葉皂苷鈉作為一種天然的植物藥，具有抗炎、抗水腫、抗?jié)B出、抗自由基、抗分泌、調(diào)節(jié)血脂、降血糖、保護(hù)神經(jīng)和抗腫瘤等諸多藥理作用。此外，七葉皂苷鈉與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)，在臨床應(yīng)用方面具有較好的療效。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外七葉皂苷鈉藥理作用以及藥物藥效學(xué)相互作用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]七葉皂苷鈉;藥理作用;神經(jīng)保護(hù);抗腫瘤;臨床藥物聯(lián)用

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285.6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0051-05

Pharmacological effects and clinical drug combination of sodium aescinate

XUFei1GUODongkai1JIShiliang1JIANGYiguo1WANGCheng2

1. Department of Pharmacy， the Affiliated Suzhou Science and Technology Town Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu， Suzhou 215153， China;2. Nanjing Medical University， Jiangsu， Nanjing 211100， China

[Abstract] As a natural plant medicine， sodium aescinate has many pharmacological effects， such as anti- inflammatory，anti-edema， anti-exudation， anti-free radical， anti-secretion， regulating blood lipid， lowering blood glucose， protecting nerve and anti-tumor. In addition， sodium aescinate has good efficacy in clinical application when used in combination with other drugs. In this paper， the pharmacological effects and drug interactions of sodium aescinate at home and abroad are reviewed.

[Key words] Sodium aescinate; Pharmacological action; Neuroprotection; Antitumor; Combination of clinical drugs

七葉皂苷鈉（sodium aescinate， SA）是從七葉樹(shù)科植物天師栗的干燥成熟種子中提取得到的主要活性成分[1]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究顯示[2-3]，SA 可以促進(jìn)使血管收縮的前列腺素（PG）F2α的合成與釋放，減少使血管擴(kuò)張的小分子多肽 PGE 的釋放，從而提高 PGF2α/PGE1比值，達(dá)到穩(wěn)定微血管的作用，除此之外，SA 還可促進(jìn)局部淋巴回流，有效緩解患者肢體腫脹，提高去甲腎上腺素作用，使靜脈收縮能力增強(qiáng)，有效改善微循環(huán)。SA 有酚羥基結(jié)構(gòu)，有與維生素 E 類(lèi)相似的抗氧化能力，可以有效抵抗氧自由基，改善患者皮膚壞死癥狀以及患者傷口處的血液運(yùn)行[4]。

1 SA的藥理作用

1.1抗水腫及抗?jié)B出作用

SA 可通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)消除水腫：①通過(guò)抑制血清中溶酶體的活性，阻礙蛋白酶的代謝，降低毛細(xì)血管的通透性，血腦屏障的通透性也相應(yīng)下降，抑制水分交換，對(duì)抗?jié)B出，起到消腫作用[5]。②作

用于靜脈血管內(nèi)皮的細(xì)胞受體，引起靜脈收縮，增加靜脈回流量[6]。③ SA 可抑制血液中蛋白酶的活性，保護(hù)靜脈壁糖蛋白膠原纖維，有效恢復(fù)靜脈的彈性強(qiáng)度。④ SA 通過(guò)控制細(xì)胞 K+和 Na+的吸收與釋放，改善細(xì)胞通透性，使細(xì)胞內(nèi)、外液體正常交換， Rothkopf 等[7]的研究提出 SA 有促進(jìn)大鼠排鈉的作用，抑制毛細(xì)血管通透性增加，一方面增強(qiáng)靜脈緊張性，另一方面減輕淋巴的通透性，從而達(dá)到抗水腫作用。⑤ SA 還可能通過(guò)影響血清 P 物質(zhì)受體的表達(dá)，減輕腦組織的炎癥水腫[8]。

史進(jìn)元等[9]報(bào)道了 SA 是通過(guò)作用于腎上腺產(chǎn)生了正常量皮質(zhì)類(lèi)固醇發(fā)揮抗水腫作用。杜慶偉[10]通過(guò)試驗(yàn)提出 SA 治療腦水腫的作用機(jī)制可能是 SA 降低腦內(nèi)精氨酸升壓素。Piller[11]通過(guò) SA 對(duì)蛋白分子水平影響的研究，發(fā)現(xiàn) SA 能夠?qū)⒌鞍姿獬善?，蛋白片段容易離開(kāi)損傷組織，通過(guò)降低膠體滲透壓來(lái)達(dá)到抗水腫與滲出的目的。

1.2鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)作用

SA 具有鎮(zhèn)痛作用。已有報(bào)道，SA 在福爾馬林炎性痛、脊神經(jīng)結(jié)扎所致神經(jīng)病理性疼痛、化療外周神經(jīng)病理性疼痛的大鼠中有鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制是 SA 通過(guò)調(diào)控自噬相關(guān)蛋白表達(dá)（LC3Ⅱ表達(dá)升高、 p62表達(dá)降低），進(jìn)而緩解化療外周神經(jīng)病理性疼痛[12]。此外，SA 還可以通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜、阻斷炎癥介質(zhì)釋放以及增加毛細(xì)血管阻力的方式起到鎮(zhèn)痛的作用[13]。

此外，SA 亦具有神經(jīng)保護(hù)作用。李侑埕等[14]報(bào)道 SA 可減少小鼠因外傷所致的皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，及時(shí)有效地清除氧自由基，使神經(jīng)功能得以恢復(fù)。汪蕾等[15-16]發(fā)現(xiàn)β-SA 對(duì)腦缺血-再灌注損傷的神經(jīng)功能損傷、腦梗死和凋亡及腦組織中促炎因子 TNF-α、IL-1β的釋放有抑制作用，影響凋亡相關(guān)蛋白 Bcl-2和Bax的表達(dá)。Zhang 等[17]通過(guò)體內(nèi)和體外創(chuàng)傷性顱腦損傷模型證明 SA 可通過(guò) Nrf2-ARE 通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。汪暉等[18]證明 SA 可能通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ的活性和抗過(guò)氧化反應(yīng)來(lái)保護(hù)脊髓缺血性損傷。文俊杰等[19]的研究說(shuō)明 SA 通過(guò)抑制 p38MAPK 通路改善大鼠心肌缺血再灌注后無(wú)復(fù)流并抑制細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)，減少心肌梗死面積。余玲玲等[20]報(bào)道，β-SA 能通過(guò)激活 NF-κB 信號(hào)通路，上調(diào) MMP-9和 VEGF 蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制腦細(xì)胞凋亡，保護(hù)腦損傷大鼠神經(jīng)功能。綜上所述，SA 可以通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

1.3抗炎、抗氧化及抗自由基作用

SA 可以促進(jìn)體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)分泌皮質(zhì)醇類(lèi)化合物，發(fā)揮抗炎作用[3]。張保龍等[21]研究 SA 對(duì)大鼠骨骼肌缺血再灌注損傷的影響，再灌注后的第8小時(shí)，iNOS、IL-1、IL-6及 TNF-α等炎癥蛋白表達(dá)水平降低;抗氧化蛋白水平升高，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減輕，組織形態(tài)得到改善。

SA 有酚羥基結(jié)構(gòu)，可以有效抵抗氧自由基。 Wang 等[22]報(bào)道了 SA 注射液抗氧化損傷、增強(qiáng)免疫等功能。SA 在體內(nèi)和體外均具有抗自由基活性的作用。SA 可抑制過(guò)氧化反應(yīng)以及減輕氧自由基對(duì)細(xì)胞和組織的損傷[4]。

1.4抗腫瘤作用

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道 SA 抗腫瘤作用的文獻(xiàn)很多。張一鳴等[23]發(fā)現(xiàn) SA 可誘導(dǎo) SH-SY5Y 神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡，其機(jī)制是作用于 NADPH 氧化酶，產(chǎn)生過(guò)多的 ROS 而發(fā)揮腫瘤抑制作用。托魯尼阿依·吐?tīng)栠d等[24]探究 SA 對(duì)宮頸癌模型大鼠癌細(xì)胞凋亡的影響及作用機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn) SA 能夠減小宮頸癌大鼠腫瘤體積，改善其胸腺和脾指數(shù)，可通過(guò)激活 PI3K-AKT 信號(hào)通路，使凋亡蛋白 Caspase-3、 Caspase-7、Caspase-9等表達(dá)升高，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。Li 等[25]報(bào)道了 SA 通過(guò)干預(yù)細(xì)胞周期通路，阻滯細(xì)胞進(jìn)入 G2/M 期，從而抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 Y79細(xì)胞增殖，并通過(guò) Caspase 相關(guān)凋亡通路誘導(dǎo)其凋亡。Hou 等[26]報(bào)道 SA 通過(guò)抑制 CARMA3/NF-κB 通路發(fā)揮抗肝癌細(xì)胞增值作用。齊世美等[27]發(fā)現(xiàn) SA 通過(guò)抑制 AKT、ERK 和上游信號(hào) SRC 活性誘導(dǎo)人乳腺癌 MCF-7細(xì)胞凋亡。

1.5其他作用

SA 還具有抗癲癇、調(diào)節(jié)血脂及降糖等作用。龐啟明等[28]將 SA 用于癲癇幼鼠的治療，觀察到 SA 可抑制海馬組織中的細(xì)胞凋亡，改善癲癇幼鼠的認(rèn)知功能。其分子機(jī)制可能是抑制海馬組織中 p38MAPK 的激活。SA 可通過(guò)抑制胰脂肪酶增加三酰甘油（triacylglycerol， TG）的排出，進(jìn)而降低 TG 水平[29]。SA 的酰基可抑制乙醇吸收、Na+依賴(lài)性主動(dòng)運(yùn)輸，從而起到降糖作用。但 SA 未能抑制非口服的葡萄糖活性，表明 SA 是通過(guò)消化道達(dá)到降糖目的[13]。

2 SA與其他藥物的臨床聯(lián)用

藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)所發(fā)生的藥效變化。按照發(fā)生的原理可分為兩類(lèi)：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相互作用和藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用。其中藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)相互作用，表現(xiàn)為兩種或多種藥物間產(chǎn)生的相加、協(xié)同和拮抗，主要發(fā)生效應(yīng)強(qiáng)度的變化，可能發(fā)生一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)[30]。本文對(duì)臨床上藥物與 SA 聯(lián)用治療不同疾病及產(chǎn)生的藥效作用進(jìn)行總結(jié)。

SA 的半衰期僅為1.5 h，當(dāng) SA 作用于機(jī)體時(shí)，可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、PGF2α，該分泌物可延長(zhǎng)生物效應(yīng)時(shí)間，研究發(fā)現(xiàn)，SA 通過(guò)靜脈注射，16 h 以后仍能起到消腫、抗?jié)B出作用。SA 靜脈給藥，注射1 h 后，有1/3的劑量被排泄，生物轉(zhuǎn)化率較低[31]。 SA 與血漿蛋白結(jié)合率較高，可達(dá)90%以上，故 SA 不宜與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用，否則會(huì)與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)血清蛋白，使血藥濃度過(guò)高，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害作用。SA 有腎毒性，與腎臟毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用需謹(jǐn)慎。含堿性基團(tuán)的藥物與 SA 聯(lián)合使用可能產(chǎn)生沉淀，一般不進(jìn)行配伍使用。SA 可促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，故 SA 與可的松等藥物合用需慎重。

2.1 SA與其他藥物合用來(lái)治療腦出血

SA 在腦出血方面應(yīng)用較多，與其他藥物的聯(lián)

用也有較多案例。SA 與烏拉地爾聯(lián)用，可降低高血壓腦出血患者腦水腫體積及殘留血量，維持血壓穩(wěn)定，可有效降低血清 C-反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、 IL-6等炎癥蛋白的水平，減輕腦組織損傷[32]。石紅敏等[33-34]均報(bào)道了使用甘露醇、甘油果糖聯(lián)合β-SA 治療腦出血患者，結(jié)果表明總有效率、降顱壓效果、神經(jīng)功能及腦水腫改善情況明顯優(yōu)于單獨(dú)使用，且不良反應(yīng)總發(fā)生率也有所降低。李理然等[35]從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，在單獨(dú)使用甘露醇的情況下，聯(lián)合使用 SA 治療腦水腫在臨床效果和經(jīng)濟(jì)效益上有著不良反應(yīng)少、總治療費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)。劉德源[36]采用依達(dá)拉奉聯(lián)合β-SA 治療老年急性腦出血患者，兩者合用能夠有效促進(jìn)老年急性腦出血患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。

SA 對(duì)腦出血的療效機(jī)制是多通道的，首先是通過(guò)清除自由基，提高靜脈張力，改善血液循環(huán)，減輕腦水腫，其次是上調(diào)抗炎因子，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦損傷，改善腦神經(jīng)功能[36-37]。

2.2 SA聯(lián)合其他藥物治療水腫

杜慶偉[10]的研究說(shuō)明 SA 通過(guò)抑制水孔蛋白的表達(dá)控制水進(jìn)出細(xì)胞來(lái)減輕腦水腫。Wang 等[38-39]用 SA 注射液聯(lián)合甘油果糖治療腦出血所致的腦水腫，可顯著降低血腫量。SA 聯(lián)合骨肽注射液，可以有效改善患者跟骨骨折術(shù)后的肢體腫脹，促進(jìn)骨折愈合[40]。SA 聯(lián)合丹紅注射液治療脛腓骨骨折所致的肢體腫脹，可加速腫脹消失[41]。

2.3 SA聯(lián)合其他藥物治療腦梗死和下肢深靜脈血栓

腦梗死和下肢深靜脈血栓是由于血流不暢導(dǎo)致，SA 聯(lián)合其他藥物在此類(lèi)疾病中也有所應(yīng)用。七葉神安片和美托洛爾合用可改善血脂水平，降低血液黏度，改善患者預(yù)后[42]。SA 與氯吡格雷聯(lián)合使用治療急性缺血性腦卒中，可明顯改善患者神經(jīng)功能，提高腦供血量[43]。SA 聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，可降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，使患者腦神經(jīng)功能得到顯著改善，且聯(lián)合用藥較為安全[44]。

SA 聯(lián)合肝素鈣用于因下肢深靜脈血栓行溶栓術(shù)患者可有效降低下肢深靜脈血栓術(shù)后炎癥介質(zhì)水平，改善血液高凝狀態(tài)，緩解下肢腫脹。唐貴菊等[45]采用網(wǎng)狀 meta 分析評(píng)價(jià)中藥注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓，結(jié)果顯示，與低分子肝素單純治療相比，SA 聯(lián)合給藥后預(yù)防深靜脈血栓效果更佳。

2.4 SA與其他藥物聯(lián)用的抗炎、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)作用

塞來(lái)昔布可明顯改善膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者的關(guān)節(jié)功能，抑制炎癥反應(yīng)[46]，有研究報(bào)道 SA 聯(lián)合艾瑞昔布輔助關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)治療膝骨關(guān)節(jié)炎[47]，SA 與非布司他聯(lián)用治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[48]，SA 與百多邦聯(lián)合用于護(hù)理化學(xué)性靜脈炎[49]，上述聯(lián)合用藥均可使患者術(shù)后恢復(fù)加快，且舒適感提升，為臨床用藥提供了新的護(hù)理方向。

地奧司明片治療上肢創(chuàng)傷性水腫治療效果較好[50]，SA 聯(lián)合地奧司明片可明顯減輕混合痔吻合器痔上黏膜環(huán)切術(shù)術(shù)后水腫及疼痛癥狀，提高臨床治療效果[51]。注射用 SA 可減輕腰椎間盤(pán)突出癥患者疼痛，降低控制痛覺(jué)的因子水平，如血清 P 物質(zhì)、鈣素基因相關(guān)肽等，注射用 SA 可有效緩解腰椎間盤(pán)突出癥患者臨床癥狀，改善腰椎功能，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高臨床治療效果且具有較高的安全性[52]。

3總結(jié)

本文總結(jié) SA 的抗水腫、抗?jié)B出、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等藥理作用，并且通過(guò)分析 SA 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，總結(jié)了 SA 與其他藥物聯(lián)用的臨床應(yīng)用。SA 作為一種天然的植物藥，其藥理作用正被廣泛認(rèn)知與應(yīng)用，在臨床應(yīng)用方面和其他藥物、治療手段有著很好的聯(lián)用效果。在藥理作用機(jī)制以及臨床藥物聯(lián)用方面，SA 還有進(jìn)一步探索的空間，相信 SA 在臨床應(yīng)用方面可以發(fā)揮更大的作用。

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（收稿日期：2021-12-01）