范苗苗 趙奇 畢佳欣 宋潔 趙若晗

【摘要】 乳腺癌是一種具有復(fù)雜異質(zhì)性的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與多種因素密切相關(guān)。盡管乳腺癌的診斷和治療水平有明顯提高，但它仍然是女性腫瘤死亡的第二大原因。因此，探知新的乳腺癌生物標(biāo)志物和新的治療靶標(biāo)具有重要價值?；虮磉_(dá)的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，競爭性內(nèi)源性RNA假說認(rèn)為不同非編碼RNA之間通過作用于相同的微小RNA反應(yīng)元件來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。本文主要對不同類的非編碼RNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時匯總文獻(xiàn)已報道的非編碼在乳腺癌中作為競爭性內(nèi)源性RNA調(diào)控的研究結(jié)果，為精確治療靶標(biāo)提供理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌 競爭性內(nèi)源RNA 微小RNA 環(huán)狀RNA 長鏈非編碼RNA

Research Progress of Non-coding RNA in Breast Cancer/FAN Miaomiao， ZHAO Qi， BI Jiaxin， SONG Jie， ZHAO Ruohan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -183

[Abstract] Breast cancer is a malignant tumor with complex heterogeneity， and its occurrence and development are closely related to many factors. Despite significant improvements in diagnosis and treatment of breast cancer， it remains the second leading cause of cancer death in women. Therefore， it is of great value to explore new biomarkers and therapeutic targets for breast cancer. Any abnormality of each phase in gene expression can lead to cancer. Competing endogenous RNA hypothesis suggestes that different non-coding RNA regulate gene expression by acting on the same miRNA response elements. This paper mainly reviews the research progress of different classes of non-coding RNA in breast cancer， and summarizes the reported research results of non-coding as competitive endogenous RNA regulation in breast cancer， so as to provide a theoretical basis for precise therapeutic targets.

[Key words] Breast cancer Competing endogenous RNA miRNA circRNA Long non-coding RNA

First-author’s address： School of Basic Medicine， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.044

癌癥作為公共健康中首要關(guān)注的問題，為人類帶來了巨大而沉重的社會負(fù)擔(dān)。乳腺癌是最常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率約為30%，死亡率高居女性惡性腫瘤的第二位[1]。目前，在我國乳腺癌的發(fā)病率位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位，且發(fā)病率和死亡率均呈明顯的上升趨勢[2-3]。

在分子水平上，乳腺癌作為一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病。目前，手術(shù)治療和內(nèi)分泌治療是乳腺癌的主要治療方法。乳腺癌的靶向治療需根據(jù)患者的腫瘤生物學(xué)特征和分子亞型進(jìn)行個性化治療，隨著研究的深入，受體、蛋白酪氨酸激酶、磷酸酶、PI3K/Akt信號通路、ncRNA逐漸成為乳腺癌潛在的治療靶點(diǎn)。ncRNA也介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞癌化的分子調(diào)控、癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移、腫瘤代謝等。本文對ncRNA和ceRNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時將研究乳腺癌中ncRNA的相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果整理匯總，為尋找乳腺癌中潛在的治療靶點(diǎn)及分子診斷標(biāo)志物提供理論支持。

1 非編碼RNA的相關(guān)研究

人類基因組計劃信息顯示大于90%的基因組被轉(zhuǎn)錄，然而，只有約2%的基因組被翻譯。這些基因被研究作為疾病的診斷生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)，包括基因突變、蛋白質(zhì)和mRNA標(biāo)志物等[4]。與蛋白質(zhì)編碼基因相比，越來越多的研究表明，轉(zhuǎn)錄的ncRNA在多種人類癌癥中表現(xiàn)出組織特異性表達(dá)模式。ncRNA作為由基因組編碼的轉(zhuǎn)錄物雖然不能翻譯成蛋白質(zhì)，卻是各種細(xì)胞調(diào)控和生理功能的關(guān)鍵參與者[5]。如微RNA（microRNA，miRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）等，這些ncRNA可以通過其他方式參與基因調(diào)控的表達(dá)。

傳統(tǒng)意義上，由于ncRNA不包含開放閱讀框且不能編碼蛋白質(zhì)，因此，ncRNA被認(rèn)為是“垃圾基因”。直到下一代測序技術(shù)的開發(fā)并鑒定了各種ncRNA，發(fā)現(xiàn)它們通過與啟動子結(jié)合或直接與蛋白質(zhì)相互作用，在基因表達(dá)的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。越來越多的證據(jù)表明，ncRNA不僅參與正常的細(xì)胞過程，而且它們的失調(diào)與包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥進(jìn)展有關(guān)[7-8]。

1.1 lncRNA

1.1.1 lncRNA的概述及作用機(jī)制 lncRNA是一組沒有編碼蛋白質(zhì)能力的核糖核酸，長度超過200個核苷酸。由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，并分別在5’和3’端加帽和多聚腺苷酸化[9]。lncRNA的序列可以在基因間區(qū)域、內(nèi)含子或部分重疊的外顯子，位于正向和反向鏈上。因此，它們可以分為五個子類：正義、反義、雙向、基因間和內(nèi)含子。一般而言，lncRNA在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，包括染色質(zhì)修飾。lncRNA與染色質(zhì)重塑復(fù)合物相互作用，在特定基因組位點(diǎn)誘導(dǎo)異染色質(zhì)形成，導(dǎo)致基因表達(dá)降低。lncRNA的作用機(jī)制主要包括以下幾個方面：（1）lncRNA可調(diào)控鄰近基因的轉(zhuǎn)錄。（2）lncRNA自身的轉(zhuǎn)錄也可干擾其鄰近編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。（3）當(dāng)上游的lncRNA轉(zhuǎn)錄時，會穿過鄰近靶基因的啟動子區(qū)進(jìn)而干擾與靶基因的啟動子結(jié)合，從而抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外lncRNA通過與RNA結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)錄因子的共激活因子相互作用，或通過調(diào)節(jié)其靶基因的主要啟動子來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。另一方面lncRNA通過與mRNA、ncRNA和蛋白質(zhì)的互作發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用，在各種癌癥相關(guān)的細(xì)胞過程中充當(dāng)不同的功能分子，例如信號、誘餌、支架和向?qū)У萚10]。

1.1.2 lncRNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展 lncRNA在癌癥中異常表達(dá)，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移及耐藥等過程發(fā)揮著重要作用。腫瘤樣本的全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了大量lncRNA與各種類型的癌癥發(fā)生密切相關(guān)[11]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA可調(diào)節(jié)乳腺癌進(jìn)展如lncRNA MALAT1在乳腺癌進(jìn)展中起抑制作用[12];lncRNA SNHG6、LINC00152、lncRNA HOTAIR過表達(dá)均可促進(jìn)乳腺癌的增殖[13-15];lncRNA HOTAIR的低表達(dá)會阻止他莫昔芬耐藥細(xì)胞的生長。此外研究發(fā)現(xiàn)LncRNA還可以作為乳腺癌的預(yù)后生物標(biāo)志物。如高表達(dá)的LINC01215與免疫過程相關(guān)通路之間呈正相關(guān)[16];lncRNA GACAT3通過調(diào)控miR-497/CCND2預(yù)測乳腺癌預(yù)后不良[17]。由于lncRNA失調(diào)參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，因此它可能是乳腺癌臨床診斷、治療及預(yù)后評估潛在標(biāo)志物靶點(diǎn)。

1.2 miRNA

1.2.1 miRNA的概述及功能 miRNA（22～28 nt）是一組參與人類所有的生理和病理過程的非編碼小RNA[18]。miRNA通常是通過兩個連續(xù)的切割時間從新生的初級轉(zhuǎn)錄物pri-miRNA中產(chǎn)生的，pri-miRNA最初由Drosha酶在細(xì)胞核中加工，釋放出發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體pre-miRNA，pre-miRNA通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5（exportin5，xpo5）從細(xì)胞核輸出到細(xì)胞質(zhì)并被Dicer酶切割。產(chǎn)生小的RNA雙鏈體被加載到Argonaute（AGO）蛋白上，該蛋白優(yōu)先保留一條成熟的miRNA鏈，通過去除另一條鏈載有的miRNA的AGO和GW182在內(nèi)的其他輔因子構(gòu)成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體。miRNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（miRNA-induced silencing complex，miRISC）通過與靶基因mRNA的3’UTR中互補(bǔ)序列相互作用，誘導(dǎo)mRNA的降解和翻譯抑制[19-20]。miRBase數(shù)據(jù)庫（www.mirbase.org）中人類基因組中有大于2 500個成熟的miRNA序列。研究報道，miRNA還通過與其他區(qū)域結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，包括編碼外顯子，也可以在哺乳動物細(xì)胞中誘導(dǎo)基因表達(dá)[21]。

1.2.2 miRNA在乳腺癌中的研究進(jìn)展 miRNA的失調(diào)是與許多人類疾病，包括心肌梗死和心血管疾病，糖尿病，肥胖癥和癌癥密切相關(guān)。每個miRNA都有自己特定的目標(biāo)基因，一個miRNA可以調(diào)控多個基因，多個miRNA也可以調(diào)控同一基因。在正常的生理條件下，細(xì)胞的生長發(fā)育過程需要miRNA來調(diào)節(jié)，miRNA的失調(diào)可能會導(dǎo)致細(xì)胞的異常生長和生物合成，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22-28]。miRNA在乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮的作用見圖1。

圖1 乳腺癌中miRNAs相關(guān)研究

1.3 circRNA

1.3.1 circRNA的概述 circRNA是一種被重新識別的RNA，其數(shù)量和類型都在快速增加。circRNA于1976年首次通過電子顯微鏡在RNA病毒中發(fā)現(xiàn)。隨著高通量RNA測序技術(shù)的發(fā)展和廣泛使用，以及用于circRNA檢測和定量的特定算法的發(fā)展，circRNA最近作為一種新ncRNA越來越被重視。circRNA表現(xiàn)為共價閉合的連續(xù)環(huán)，廣泛存在于真核生物中。因其沒有5’-帽結(jié)構(gòu)和3’-ployA尾，具有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的circRNA從5’頭到3’尾共價連接，因此它們很難被RNaseR降解，這可能是研究的重點(diǎn)[29]。

1.3.2 circRNA在乳腺癌中的研究 越來越多的證據(jù)表明，circRNA參與了多種疾病的發(fā)病機(jī)制，如神經(jīng)營養(yǎng)不良、心血管疾病和癌癥等[30-33]。circRNA可以在乳腺癌中作為“miRNA海綿”，通過與miRNA結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。例如，circ_0001982在乳腺癌組織和細(xì)胞中均上調(diào)，并通過靶向miR-143促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲，并減少細(xì)胞凋亡[34]。circABCB10在乳腺癌組織中上調(diào)，并且可以通過靶向miR-1271來增加細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[35]。circRNAs的機(jī)制和功能可能有助于乳腺癌的診斷和治療。

2 ceRNA

2.1 ceRNA假說 在2011年，Salmena等[36]提出了一個假設(shè)，蛋白質(zhì)編碼基因、假基因、miRNA和lncRNA的轉(zhuǎn)錄物通過miRNA反應(yīng)元件（miRNA response elements，MRE）競爭結(jié)合相同的miRNA來調(diào)控各自的表達(dá)水平，MRE是各類RNA上可以被miRNA結(jié)合的一小段序列區(qū)域。理論上，任何含有MREs的轉(zhuǎn)錄本都可以作為潛在的ceRNA，包括假基因RNA、circRNA、mRNA和lncRNA。

目前，最廣泛接受的ceRNA模型，描述了lncRNA與蛋白質(zhì)編碼mRNA競爭結(jié)合miRNA，發(fā)現(xiàn)lncRNA參與mRNA靶標(biāo)結(jié)合的相同miRNA片段相互作用。ceRNA假說認(rèn)為，除了miRNAs的單向調(diào)控功能外，mRNA、lncRNA和circRNA還可以通過與miRNA競爭性結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)，與miRNA形成ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這種內(nèi)源性競爭機(jī)制是由ceRNA充當(dāng)“miRNA海綿”，競爭性結(jié)合并封閉miRNA，解除miRNA對靶基因的抑制作用，從而升高靶基因的表達(dá)水平。ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與癌癥中的發(fā)生發(fā)展也有著密不可分的關(guān)系，并且也可能作為治療癌癥的分子靶點(diǎn)。

2.2 ncRNA作為ceRNA在乳腺癌中作用研究 在

ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中miRNA起到核心作用，由于miRNA通過沉默靶基因mRNA起作用，也就是說miRNA是ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)潛在的參與者，即作為網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的效應(yīng)分子。大量研究顯示lncRNA可以作為“miRNA海綿”去“吸附”與靶mRNA相結(jié)合的miRNA，從而通過控制miRNA實現(xiàn)對靶mRNA的調(diào)控。例如，lncRNA MCM3AP-AS1通過調(diào)節(jié)miR-28-5p/CENPF軸促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的進(jìn)程并加速腫瘤在體內(nèi)的生長[37]。Chang等[38]在細(xì)胞周期分析中觀察到miR-130b-5p通過抑制TN乳腺癌中CCNG2的表達(dá)在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮作用。

lncRNA作為ceRNA導(dǎo)致miRNA的“隔離”，并抑制miRNA對目標(biāo)mRNA的調(diào)節(jié)作用，即ceRNA通過減少游離miRNA的數(shù)量來減少其同源miRNA對其mRNA靶標(biāo)的作用。因此，miRNA-mRNA可以通過多個網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)進(jìn)行基因表達(dá)。除了傳統(tǒng)的miRNA對mRNA功能的單向調(diào)控外，lncRNAs和circRNAs還可以通過與miRNA結(jié)合位點(diǎn)MREs的競爭性結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)。近年來，關(guān)于ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在乳腺癌的研究相關(guān)性已被證實見表1。

ceRNA極大地擴(kuò)展了人類基因組中的功能遺傳信息，并豐富了對腫瘤發(fā)生潛在機(jī)制的理解。在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中，ceRNA參與調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲、凋亡以及藥物反應(yīng)等生物過程，這為乳腺癌相關(guān)研究、早期診斷及愈后治療提供了新的研究途徑。

3 小結(jié)與展望

乳腺癌有著較高的發(fā)病率與病死率，目前乳腺癌臨床治療失敗的原因最主要還是在于癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。盡管激素治療與分子靶向治療已取得一定的效果，但是對于乳腺癌診斷和治療有待進(jìn)一步提高。研究發(fā)現(xiàn)不斷深入的ceRNA研究解析腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的新思路，新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄物lncRNA和circRNA轉(zhuǎn)錄物將蛋白質(zhì)編碼獨(dú)立的功能歸因于mRNA。盡管ceRNA假說引起了極大的興趣，但目前對ceRNA機(jī)制建模的研究與其他提出特定ceRNA轉(zhuǎn)錄本的研究之間缺乏一致性。本篇綜述中，總結(jié)了最近研究發(fā)現(xiàn)的ncRNA靶向和介導(dǎo)的功效方面的相關(guān)實驗結(jié)果，進(jìn)一步闡明ncRNA在乳腺癌研究中的發(fā)展和臨床應(yīng)用，為乳腺癌的生物標(biāo)志物和靶向治療提供理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2022-04-11） （本文編輯：田婧）